Дазатиниб в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) на раскрытие личной информации.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) =< 2
• Чувствительность к дазатинибу in vitro (IC 50 =< 50 нМ по данным анализа MTS)

• Диагноз ХЛЛ и должен соответствовать одному из следующих условий:

  • Рецидив ХЛЛ у всех пациентов с неудачным хотя бы одним предшествующим лечением, независимо от группы риска
  • ИЛИ De novo (нелеченные) пациенты в возрасте >= 65 лет, которые не являются кандидатами или не хотят проводить агрессивное химиотерапевтическое лечение

• Имеют показания к лечению или признаки прогрессирующего заболевания, определенные следующим образом (рабочая группа NCI, 1996 г.):

  • Массивная или прогрессирующая спленомегалия
  • Массивные лимфатические узлы (>= 10 см), узловые скопления (>= 10 см) или прогрессирующая лимфаденопатия
  • Симптоматическая анемия и/или тромбоцитопения (III или IV стадии болезни Рай)
  • Аутоиммунная гемолитическая анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероидную терапию.
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением количества лимфоцитов >= 50% в течение 2-месячного периода или ожидаемое время удвоения менее 6 месяцев
  • Повторные эпизоды инфекции
• Не получали лечение ХЛЛ в течение последних 2 недель
• Общий билирубин <2,0 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки < 2,0 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,2
• Количество тромбоцитов (Plt) > 30 000
• Возможность перорального приема лекарств (дазатиниб следует проглатывать целиком)
• Отсутствие клинически значимых инфекций, определенных исследователем
• Нормальный скорректированный интервал QT (QTc) (< 450 мс)
• Калий и магний в сыворотке в пределах нормы.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (чувствительность = < 25 МЕ ХГЧ/л) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Лица репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата до включения в исследование; женщины детородного возраста должны быть проинформированы о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и о потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности.
• После согласия прекращение («период вымывания») любых лекарств, которые, как известно, вносят значительный вклад в риск удлинения интервала QT или мешают метаболизму лекарств, опосредованному цитохромом P450, семейством 3, подсемейством A, полипептидом 4 (CYP3A4).
• Пациент соглашается прекратить прием зверобоя во время лечения дазатинибом (прекратить прием зверобоя не менее чем за 5 дней до начала дазатиниба)
• Пациент согласен с тем, что внутривенное введение бисфосфонатов будет отменено в течение первых восьми недель терапии дазатинибом из-за риска гипокальциемии.
• Пациент соглашается прекратить прием антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов; примечание: прием аспирина в низких дозах (81 мг QD) разрешен при тщательном мониторинге тромбоцитов субъекта на уровне >= 50 000/мм^3

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать одновременную химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.
• Плевральный или перикардиальный выпот любой степени
• Неконтролируемая стенокардия, > III класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT
• Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
• Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме перед входом (> 450 мс)
• Субъекты, которые задержаны или заключены в тюрьму, не имеют права

• История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, в том числе:

  • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
  • Диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)

• Нельзя принимать сопутствующие лекарства, которые, как принято считать, могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, в том числе: (пациенты должны прекратить прием препарата за 7 дней до начала приема дазатиниба)

  • Хинидин, прокаинамид, дизопирамид
  • Амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид
  • Эритромицин, Кларитромицин
  • Хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид
  • Цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, спарфлоксацин, лидофлазин
• Пациенты, уже принимающие другие индукторы или ингибиторы CYP, отличные от перечисленных выше, имеют право на участие в исследовании только после рассмотрения главным исследователем (PI); корректировка дозы и/или мониторинг уровня препарата, где это применимо, будет производиться ИП по мере необходимости после консультации с аптекой.

• Женщины, которые:

  • Не хотят или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
  • иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
  • беременны или кормите грудью