Dasatinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) para la divulgación de información personal
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Sensibilidad in vitro a dasatinib (IC 50 =< 50 nm por ensayo MTS)

• Diagnóstico de CLL y debe cumplir con uno de los siguientes:

  • LLC recidivante en todos los pacientes en los que ha fracasado al menos un tratamiento previo, independientemente del grupo de riesgo
  • O Pacientes de novo (sin tratamiento previo) de edad ≥ 65 años que no son candidatos o no desean seguir un tratamiento de quimioterapia agresivo

• Tener indicaciones para el tratamiento o evidencia de enfermedad progresiva definida de la siguiente manera (grupo de trabajo del NCI de 1996):

  • Esplenomegalia masiva o progresiva
  • Ganglios linfáticos masivos (>= 10 cm), grupos ganglionares (>= 10 cm) o linfadenopatía progresiva
  • Anemia sintomática y/o trombocitopenia (enfermedad en estadios Rai III o IV)
  • Anemia hemolítica autoinmune y/o trombocitopenia que responden mal a la terapia con corticosteroides
  • Linfocitosis progresiva con aumento en el recuento de linfocitos >= 50 % durante un período de 2 meses o un tiempo de duplicación anticipado de < 6 meses
  • Episodios repetidos de infección.
• No haber recibido tratamiento para la CLL en las últimas 2 semanas
• Bilirrubina total < 2,0 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Creatinina sérica < 2,0 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.2
• Recuento de plaquetas (Plt) > 30.000
• Capacidad para tomar medicación oral (dasatinib debe tragarse entero)
• Sin infecciones clínicamente significativas según lo determinado por el investigador
• Intervalo QT normal corregido (QTc) (< 450 mseg)
• El potasio y el magnesio séricos están dentro de los límites normales
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad = < 25 UI HCG/L) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
• Las personas con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 4 semanas después de suspender el fármaco del estudio antes de la inscripción en el estudio; se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional
• Después del consentimiento, la interrupción ("período de lavado") de cualquier medicamento que se sabe que contribuye significativamente al riesgo de prolongación del intervalo QT o interfiere con el metabolismo del fármaco mediado por el citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4)
• El paciente acepta suspender St. John's Wort mientras recibe terapia con dasatinib (suspender St. John's Wort al menos 5 días antes de comenzar con dasatinib)
• El paciente acepta que se suspenderán los bisfosfonatos intravenosos durante las primeras ocho semanas de tratamiento con dasatinib debido al riesgo de hipocalcemia
• El paciente acepta suspender los medicamentos anticoagulantes y antiplaquetarios; nota: se permite un régimen de aspirina de dosis baja (81 mg QD) con un control estricto de las plaquetas del sujeto para un nivel >= 50 000/mm^3

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no pueden recibir quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concurrentes.
• Derrame pleural o pericárdico de cualquier grado
• Angina no controlada, > insuficiencia cardíaca congestiva clase III de la New York Heart Association (NYHA) o infarto de miocardio (IM) en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Síndrome de QT largo congénito diagnosticado
• Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes)
• Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 mseg)
• Los sujetos que están detenidos o encarcelados no son elegibles

• Historial de trastorno hemorrágico significativo no relacionado con el cáncer, que incluye:

  • Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand)
  • Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos)

• No pueden tomar medicamentos concomitantes que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar Torsades de Pointes, incluidos: (los pacientes deben suspender el medicamento 7 días antes de comenzar con dasatinib)

  • Quinidina, procainamida, disopiramida
  • Amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
  • Eritromicina, claritromicina
  • Clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
  • Cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, esparfloxacina, lidoflazina
• Los pacientes que ya toman otros inductores o inhibidores de CYP distintos de los enumerados anteriormente son elegibles para el estudio solo después de la revisión del investigador principal (PI); los ajustes de dosis y/o el control de los niveles del fármaco, cuando corresponda, se realizarán según sea necesario por parte del PI después de consultar con la farmacia.

• Mujeres qué:

  • No desea o no puede usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período del estudio y durante al menos 4 semanas después de la suspensión del fármaco del estudio, o
  • Tener una prueba de embarazo positiva al inicio, o
  • Está embarazada o amamantando