Dasatinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização do Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) para liberação de informações pessoais
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) =< 2
• Sensibilidade in vitro dasatinibe (IC 50 =< 50 nm por ensaio MTS)

• Diagnóstico de LLC e deve atender a um dos seguintes:

  • LLC recidivante em todos os pacientes que falharam pelo menos um tratamento anterior, independentemente do grupo de risco
  • OU Pacientes de novo (virgens de tratamento) com idade >= 65 que não são candidatos ou não desejam prosseguir com tratamento quimioterápico agressivo

• Ter indicações para tratamento ou evidência de doença progressiva definida da seguinte forma (grupo de trabalho NCI de 1996):

  • Esplenomegalia maciça ou progressiva
  • Linfonodos maciços (>= 10 cm), aglomerados nodais (>= 10 cm) ou linfadenopatia progressiva
  • Anemia sintomática e/ou trombocitopenia (estágios Rai III ou IV da doença)
  • Anemia hemolítica autoimune e/ou trombocitopenia que respondem mal à corticoterapia
  • Linfocitose progressiva com aumento na contagem de linfócitos de >= 50% em um período de 2 meses ou um tempo de duplicação antecipado de < 6 meses
  • Episódios repetidos de infecção
• Não receberam tratamento para LLC nas últimas 2 semanas
• Bilirrubina total < 2,0 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Creatinina sérica < 2,0 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,2
• Contagem de plaquetas (Plt) > 30.000
• Capacidade de tomar medicação oral (dasatinib deve ser engolido inteiro)
• Nenhuma infecção clinicamente significativa conforme determinado pelo investigador
• Intervalo QT (QTc) corrigido normal (< 450 mseg)
• Potássio e magnésio séricos estão dentro dos limites normais
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade = < 25 UI HCG/L) dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo
• As pessoas com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado durante o tratamento e por pelo menos 4 semanas após a interrupção do medicamento do estudo antes da inclusão no estudo; as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os potenciais fatores de risco para uma gravidez não intencional
• Após o consentimento, a descontinuação ("período de washout") de qualquer medicamento conhecido por contribuir significativamente para o risco de prolongamento do intervalo QT ou interferir no metabolismo de drogas mediado pelo citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4)
• O paciente concorda em descontinuar a erva de São João enquanto estiver recebendo terapia com dasatinibe (descontinuar a erva de São João pelo menos 5 dias antes de iniciar o dasatinibe)
• O paciente concorda que os bisfosfonatos IV serão suspensos nas primeiras oito semanas de terapia com dasatinibe devido ao risco de hipocalcemia
• O paciente concorda em descontinuar os anticoagulantes e antiplaquetários; nota: um regime de baixa dose de aspirina (81mg QD) é permitido com monitoramento rigoroso das plaquetas do indivíduo para um nível >= 50.000/mm^3

Critério de exclusão:

• Os pacientes não podem receber quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia concomitantes
• Derrame pleural ou pericárdico de qualquer grau
• Angina não controlada, > New York Heart Association (NYHA) insuficiência cardíaca congestiva classe III ou infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• Síndrome do QT longo congênita diagnosticada
• Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes)
• Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg)
• Sujeitos detidos ou presos não são elegíveis

• Histórico de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo:

  • Distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand)
  • Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos)

• Não pode tomar medicamentos concomitantes que são geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes, incluindo: (os pacientes devem descontinuar o medicamento 7 dias antes de iniciar o dasatinibe)

  • Quinidina, procainamida, disopiramida
  • Amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida
  • Eritromicina, claritromicina
  • Clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida
  • Cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, esparfloxacina, lidoflazina
• Os pacientes que já estão tomando outros indutores ou inibidores do CYP além dos listados acima são elegíveis para o estudo somente após a revisão do investigador principal (PI); ajustes de dose e/ou monitoramento dos níveis de drogas, quando aplicável, serão feitos conforme necessário pelo PI após consulta com a farmácia

• Mulheres que:

  • Não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 4 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
  • Ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
  • Está grávida ou amamentando