Dasatinib v léčbě pacientů s chronickou lymfocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění podle zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění (HIPAA) k uvolnění osobních údajů
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Citlivost na dasatinib in vitro (IC50 = < 50 nm na test MTS)

• Diagnóza CLL a musí splňovat jednu z následujících podmínek:

  • Relaps CLL u všech pacientů, u kterých selhala alespoň jedna předchozí léčba, bez ohledu na rizikovou skupinu
  • NEBO pacienti de novo (neléčení) ve věku >= 65 let, kteří nejsou kandidáty na agresivní chemoterapii nebo ji nechtějí podstupovat

• Mít indikace k léčbě nebo známky progresivního onemocnění definované takto (pracovní skupina NCI z roku 1996):

  • Masivní nebo progresivní splenomegalie
  • Masivní lymfatické uzliny (>= 10 cm), shluky uzlin (>= 10 cm) nebo progresivní lymfadenopatie
  • Symptomatická anémie a/nebo trombocytopenie (onemocnění Rai stadia III nebo IV)
  • Autoimunitní hemolytická anémie a/nebo trombocytopenie, které špatně reagují na léčbu kortikosteroidy
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením počtu lymfocytů o >= 50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení < 6 měsíců
  • Opakované epizody infekce
• Během posledních 2 týdnů jste nepodstoupili léčbu CLL
• Celkový bilirubin < 2,0 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Sérový kreatinin < 2,0 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,2
• Počet krevních destiček (Plt) > 30 000
• Schopnost užívat perorální léky (dasatinib se musí polykat celý)
• Žádné klinicky významné infekce, jak určil zkoušející
• Normální korigovaný interval QT (QTc) (< 450 ms)
• Sérový draslík a hořčík jsou v normálních mezích
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (citlivost = < 25 IU HCG/l) do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku
• Osoby s reprodukčním potenciálem musí před zařazením do studie souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu alespoň 4 týdnů po ukončení studie léku; ženy ve fertilním věku musí být poučeny o důležitosti vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a o možných rizikových faktorech pro nechtěné těhotenství
• Po souhlasu vysazení („washout period“) jakýchkoli léků, o nichž je známo, že významně přispívají k riziku prodloužení QT intervalu nebo interferují s metabolismem léků zprostředkovaným cytochromem P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4).
• Pacient souhlasí s přerušením léčby třezalkou tečkovanou během léčby dasatinibem (přerušte třezalku nejméně 5 dní před zahájením léčby dasatinibem)
• Pacient souhlasí s tím, že IV bisfosfonáty budou vysazeny po dobu prvních osmi týdnů léčby dasatinibem kvůli riziku hypokalcémie
• Pacient souhlasí s vysazením antikoagulancií a antiagregačních léků; poznámka: režim s nízkou dávkou aspirinu (81 mg QD) je povolen s pečlivým sledováním krevních destiček subjektu pro hladinu >= 50 000/mm^3

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat souběžnou chemoterapii, radioterapii nebo imunoterapii
• Pleurální nebo perikardiální výpotek jakéhokoli stupně
• Nekontrolovaná angina pectoris, > New York Heart Association (NYHA) třída III městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu (MI) během 6 měsíců před zařazením do studie
• Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes)
• Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 ms)
• Subjekty, které jsou zadrženy nebo uvězněny, nejsou způsobilé

• Anamnéza významné poruchy krvácení nesouvisející s rakovinou, včetně:

  • Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba)
  • Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII)

• Nesmí současně užívat léky, u kterých se obecně uznává, že mohou způsobit Torsades de Pointes, včetně: (pacienti musí vysadit lék 7 dní před zahájením léčby dasatinibem)

  • Chinidin, prokainamid, disopyramid
  • Amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid
  • Erythromycin, klarithromycin
  • Chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, sparfloxacin, lidoflazin
• Pacienti, kteří již užívají jiné induktory nebo inhibitory CYP jiné než ty, které jsou uvedeny výše, jsou způsobilí pro studii pouze po přezkoumání hlavním zkoušejícím (PI); Úpravy dávek a/nebo monitorování hladin léku tam, kde je to vhodné, bude provádět podle potřeby PI po konzultaci s lékárnou

• Ženy, které:

  • nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění těhotenství po celou dobu studie a alespoň 4 týdny po ukončení léčby studovaným lékem, nebo
  • Mějte na začátku pozitivní těhotenský test, popř
  • Jste těhotná nebo kojíte