Dasatinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) per il rilascio di informazioni personali
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2
• Sensibilità dasatinib in vitro (IC 50 =< 50 nm per saggio MTS)

• Diagnosi di CLL e deve soddisfare uno dei seguenti requisiti:

  • CLL recidivato in tutti i pazienti che hanno fallito almeno un trattamento precedente, indipendentemente dal gruppo di rischio
  • OPPURE Pazienti de novo (naïve al trattamento) di età >= 65 anni che non sono candidati o non vogliono proseguire un trattamento chemioterapico aggressivo

• Avere indicazioni per il trattamento o evidenza di malattia progressiva definita come segue (gruppo di lavoro NCI 1996):

  • Splenomegalia massiva o progressiva
  • Linfonodi massicci (>= 10 cm), ammassi linfonodali (>= 10 cm) o linfoadenopatia progressiva
  • Anemia sintomatica e/o trombocitopenia (malattia di stadio III o IV di Rai)
  • Anemia emolitica autoimmune e/o trombocitopenia che rispondono scarsamente alla terapia con corticosteroidi
  • Linfocitosi progressiva con aumento della conta linfocitaria >= 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppio anticipato < 6 mesi
  • Ripetuti episodi di infezione
• Non aver ricevuto un trattamento per LLC nelle ultime 2 settimane
• Bilirubina totale < 2,0 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Creatinina sierica < 2,0 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,2
• Conta piastrinica (Plt) > 30.000
• Capacità di assumere farmaci per via orale (dasatinib deve essere deglutito intero)
• Nessuna infezione clinicamente significativa come determinato dallo sperimentatore
• Intervallo QT normale corretto (QTc) (< 450 msec)
• Il potassio sierico e il magnesio sono nei limiti normali
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità = < 25 UI HCG/L) entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
• Le persone con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio prima dell'arruolamento nello studio; le donne in età fertile devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale
• Dopo il consenso, interruzione ("periodo di washout") di qualsiasi farmaco noto per contribuire in modo significativo al rischio di prolungamento dell'intervallo QT o interferire con il metabolismo del farmaco mediato dal citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4)
• Il paziente accetta di interrompere l'erba di San Giovanni durante la terapia con dasatinib (interrompere l'erba di San Giovanni almeno 5 giorni prima di iniziare dasatinib)
• Il paziente accetta che i bifosfonati EV saranno sospesi per le prime otto settimane di terapia con dasatinib a causa del rischio di ipocalcemia
• Il paziente accetta di sospendere gli anticoagulanti e i farmaci antipiastrinici; nota: è consentito un regime di aspirina a basso dosaggio (81 mg QD) con un attento monitoraggio delle piastrine del soggetto per un livello >= 50.000/mm^3

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti
• Versamento pleurico o pericardico di qualsiasi grado
• Angina incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia di classe III New York Heart Association (NYHA) o infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata
• Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
• Intervallo QTc prolungato all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec)
• Non sono ammissibili i soggetti detenuti o incarcerati

• Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)

• Non può assumere farmaci concomitanti che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, tra cui: (i pazienti devono interrompere il farmaco 7 giorni prima di iniziare dasatinib)

  • Chinidina, procainamide, disopiramide
  • Amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide
  • Eritromicina, claritromicina
  • Clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide
  • Cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levometadil, sparfloxacina, lidoflazina
• I pazienti che già assumono altri induttori o inibitori del CYP diversi da quelli sopra elencati sono eleggibili per lo studio solo dopo la revisione del ricercatore principale (PI); gli aggiustamenti della dose e/o il monitoraggio dei livelli del farmaco, ove applicabile, saranno effettuati secondo necessità dal PI dopo aver consultato la farmacia

• Donne che:

  • Non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
  • Avere un test di gravidanza positivo al basale, o
  • Sono incinta o allattano