Dazatynib w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i upoważnienie do ujawnienia danych osobowych zgodnie z ustawą HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Czułość in vitro na dazatynib (IC50 =< 50 nm na test MTS)

• Diagnoza PBL i musi spełniać jedno z poniższych kryteriów:

  • Nawrotowa PBL u wszystkich pacjentów, u których co najmniej jedno wcześniejsze leczenie zakończyło się niepowodzeniem, niezależnie od grupy ryzyka
  • LUB Pacjenci de novo (nieleczeni wcześniej) w wieku >= 65 lat, którzy nie są kandydatami lub nie chcą poddać się agresywnej chemioterapii

• Mieć wskazania do leczenia lub dowody postępującej choroby zdefiniowane w następujący sposób (grupa robocza NCI z 1996 r.):

  • Masywna lub postępująca splenomegalia
  • Masywne węzły chłonne (>= 10 cm), skupiska węzłów chłonnych (>= 10 cm) lub postępująca limfadenopatia
  • Objawowa niedokrwistość i/lub małopłytkowość (w stadium III lub IV choroby Rai)
  • Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na leczenie kortykosteroidami
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem liczby limfocytów >= 50% w okresie 2 miesięcy lub przewidywanym czasem podwojenia liczby limfocytów < 6 miesięcy
  • Powtarzające się epizody infekcji
• Nie otrzymywał leczenia PBL w ciągu ostatnich 2 tygodni
• Bilirubina całkowita < 2,0 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,2
• Liczba płytek krwi (Plt) > 30 000
• Możliwość przyjmowania leków doustnych (dazatynib należy połykać w całości)
• Brak klinicznie istotnych infekcji określonych przez badacza
• Prawidłowy skorygowany odstęp QT (QTc) (< 450 ms)
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy mieści się w granicach normy
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (czułość = < 25 j.m. HCG/l) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku przed włączeniem do badania; kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży
• Za zgodą odstawienie („okres wymywania”) jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że znacząco przyczyniają się do ryzyka wydłużenia odstępu QT lub wpływają na cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A, metabolizm leków, w których pośredniczy polipeptyd 4 (CYP3A4)
• Pacjent wyraża zgodę na odstawienie ziela dziurawca podczas leczenia dazatynibem (odstawić ziele dziurawca co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem dazatynibu)
• Pacjent zgadza się na wstrzymanie dożylnych bisfosfonianów przez pierwsze osiem tygodni leczenia dazatynibem ze względu na ryzyko hipokalcemii
• Pacjent wyraża zgodę na odstawienie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych; uwaga: dozwolona jest terapia niskimi dawkami aspiryny (81 mg QD) przy ścisłym monitorowaniu liczby płytek krwi pacjenta na poziomie >= 50 000/mm^3

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą otrzymywać jednocześnie chemioterapii, radioterapii ani immunoterapii
• Wysięk opłucnowy lub osierdziowy dowolnego stopnia
• Niekontrolowana dławica piersiowa, > zastoinowa niewydolność serca klasy III wg NYHA lub zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Rozpoznano wrodzony zespół wydłużonego QT
• Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
• Wydłużony odstęp QTc w elektrokardiogramie przed wejściem (> 450 ms)
• Osoby zatrzymane lub uwięzione nie kwalifikują się

• Historia istotnych skaz krwotocznych niezwiązanych z rakiem, w tym:

  • Rozpoznane wrodzone skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda)
  • Zdiagnozowana nabyta skaza krwotoczna w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII)

• Nie można przyjmować jednocześnie leków, które ogólnie uznaje się za powodujące ryzyko wystąpienia Torsades de Pointes, w tym: (pacjenci muszą odstawić lek na 7 dni przed rozpoczęciem podawania dazatynibu)

  • Chinidyna, prokainamid, dyzopiramid
  • Amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid
  • Erytromycyna, klarytromycyna
  • Chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd
  • Cyzapryd, beprydyl, droperydol, metadon, arsen, chlorochina, domperydon, halofantryna, lewometadyl, sparfloksacyna, lidoflazyna
• Pacjenci przyjmujący już inne induktory lub inhibitory CYP inne niż wymienione powyżej kwalifikują się do badania dopiero po ocenie przez głównego badacza (PI); dostosowania dawek i/lub monitorowanie poziomów leków, w stosownych przypadkach, będą dokonywane w razie potrzeby przez PI po konsultacji z apteką

• Kobiety, które:

  • nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody unikania ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 4 tygodnie po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku, lub
  • Mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
  • Są w ciąży lub karmią piersią