Étude pilote sur le sevrage des médicaments immunosuppresseurs chez les receveurs hépatiques présentant des biomarqueurs à forte probabilité de tolérance

HYPOTHÈSE Nous émettons l'hypothèse que les receveurs hépatiques présentant soit une expression génique spécifique et/ou des marqueurs phénotypiques cellulaires dans le sang périphérique seront sevrés avec succès de tous les médicaments immunosuppresseurs.

OBJECTIF Évaluer l'applicabilité d'un ensemble de biomarqueurs non invasifs dans l'identification des greffés du foie qui peuvent arrêter avec succès tout traitement immunosuppresseur.

MÉTODOLOGIE

1. Sevrage médicamenteux immunosuppresseur : selon le protocole clinique approuvé, tous les patients subiront une biopsie hépatique avant leur entrée. Les patients seront visités toutes les 4 semaines et les médicaments immunosuppresseurs seront progressivement arrêtés dans le but d'obtenir une diminution de 50 % des doses de médicaments au mois 3 et un arrêt complet au mois 6 après le début de l'étude. Après l'arrêt du médicament, les patients continueront d'être suivis tous les mois jusqu'au 12ème mois après le début de l'étude. Des tests de la fonction hépatique seront obtenus à chaque visite de suivi clinique.
2. Prise en charge des altérations des tests de la fonction hépatique : a) L'augmentation des tests de la fonction hépatique en dessous de 2 fois les niveaux normaux pour l'AST/ALT/GGT ou de 1,5 fois les niveaux normaux pour l'ALP n'entraînera aucune diminution supplémentaire des doses de médicament et la performance d'une nouvelle fonction hépatique essais en 14 jours. L'aggravation ou la persistance des altérations des tests de la fonction hépatique constitueront une indication pour une biopsie hépatique. b) Augmentation des tests de la fonction hépatique au-delà de 2 fois les niveaux normaux pour AST/ALT/GGT ou de 1,5 fois les niveaux normaux pour ALP.
3. Le diagnostic de rejet de greffon hépatique : reposera sur la constatation de 2 critères histologiques sur 3 : inflammation portale, lésion de l'épithélium des voies biliaires et endothélite. Sera également considérée comme un rejet la découverte d'un infiltrat lymphocytaire mixte portal/loblulaire non attribuable à une autre cause et répondant à une augmentation des doses de médicaments immunosuppresseurs.
4. Prise en charge des épisodes de rejet : les patients présentant un rejet aigu léger à modéré seront traités par 20 mg de prednisone à doses décroissantes dans un délai de 4 à 6 semaines. Les patients présentant un rejet aigu sévère seront hospitalisés et traités avec de la prednisone IV à haute dose (500-1000 mg/jour) pendant 3 jours, puis de la prednisone orale à dose décroissante en fonction de l'évolution des tests de la fonction hépatique. Dans tous les cas, les patients reviendront suffisamment à la dose immunosuppressive précédente pour maintenir un test de la fonction hépatique normal ou proche de la normale.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON D'après nos données, le taux de succès d'une stratégie de sevrage immunosuppresseur chez les greffés hépatiques stables greffés depuis plus de 3 ans est de 42 % (ces patients sont considérés comme opérationnellement tolérants). Notre hypothèse est qu'avec l'utilisation de biomarqueurs pour identifier les patients potentiellement tolérants, les chercheurs pourront augmenter le taux de réussite de cette stratégie jusqu'à 78 %. Afin d'atteindre ce taux de réussite, la taille de l'échantillon nécessaire dans cette étude est de 25 patients (puissance 80 % et signification de 95 %).