Pilotní studie imunosupresivního odvykání u jaterních příjemců vykazující biomarkery s vysokou pravděpodobností tolerance

HYPOTÉZA Předpokládáme, že příjemci jater, kteří vykazují buď specifickou genovou expresi a/nebo buněčné fenotypové markery v periferní krvi, budou úspěšně odstaveni od všech imunosupresivních léků.

CÍL Zhodnotit použitelnost souboru neinvazivních biomarkerů při identifikaci příjemců transplantovaných jater, kteří mohou úspěšně vysadit veškerou imunosupresivní léčbu.

METODOLOGIE

1. Odvykání imunosupresivních léků: podle schváleného klinického protokolu všichni pacienti před vstupem podstoupí jaterní biopsii. Pacienti budou navštěvováni každé 4 týdny a imunosupresiva budou postupně vysazována s cílem dosáhnout 50% snížení dávek léků do 3. měsíce a úplného vysazení do 6. měsíce po zahájení studie. Po vysazení léku budou pacienti nadále sledováni každý měsíc až do 12. měsíce po zahájení studie. Testy jaterních funkcí budou získány při každé klinické následné návštěvě.
2. Zvládání změn jaterních testů: a) Zvýšení jaterních testů pod 2násobek normálních hladin pro AST/ALT/GGT nebo 1,5násobek normálních hladin pro ALP nebude mít za následek žádné další snížení dávek léku a výkon nových jaterních funkcí testy za 14 dní. Zhoršení nebo přetrvávání změn jaterních testů bude představovat indikaci pro jaterní biopsii. b) Zvýšení jaterních testů nad 2násobek normálních hladin pro AST/ALT/GGT nebo 1,5násobek normálních hladin pro ALP.
3. Diagnostika rejekce jaterního štěpu: bude založena na nálezu 2 ze 3 následujících histologických kritérií: portální zánět, poranění epitelu žlučovodů a endotelitida. Nález smíšeného portálního/loblulárního lymfocytárního infiltrátu, který nelze přičíst žádné jiné příčině a reagující na zvýšení dávek imunosupresiv, bude rovněž považován za rejekci.
4. Léčba epizod rejekce: pacienti s mírnou až středně těžkou akutní rejekcí budou léčeni 20 mg prednisonu ve snižujících se dávkách během 4 až 6 týdnů. Pacienti s těžkou akutní rejekcí budou přijati do nemocnice a léčeni vysokou dávkou IV prednisonu (500-1000 mg/den) po dobu 3 dnů a poté perorálním prednisonem ve klesající dávce podle vývoje jaterních funkčních testů. V každém případě se pacienti vrátí k předchozí imunosupresivní dávce dostatečné k udržení normálních nebo téměř normálních jaterních testů.

VELIKOST VZORKU Podle našich údajů je úspěšnost strategie vysazení imunosuprese u stabilních příjemců transplantovaných jater transplantovaných déle než 3 roky 42 % (tito pacienti jsou považováni za operačně tolerantní). Naší hypotézou je, že s využitím biomarkerů k identifikaci potenciálních tolerantních pacientů budou vyšetřovatelé schopni zvýšit úspěšnost této strategie až na 78 %. K dosažení této úspěšnosti je v této studii potřeba velikost vzorku 25 pacientů (síla 80 % a významnost 95 %).