Pilotstudie van het afbouwen van immunosuppressiemedicatie bij leverontvangers die biomarkers vertonen met een hoge waarschijnlijkheid van tolerantie

HYPOTHESE We veronderstellen dat leverontvangers die ofwel specifieke genexpressie en/of celfenotypische markers in perifeer bloed vertonen, met succes zullen worden gespeend van alle immunosuppressiva.

DOEL Evalueer de toepasbaarheid van een reeks niet-invasieve biomarkers bij de identificatie van ontvangers van een levertransplantaat die alle immunosuppressieve therapie met succes kunnen stopzetten.

METODOLOGIE

1. Ontwennen van immunosuppressiva: volgens het goedgekeurde klinische protocol ondergaan alle patiënten een leverbiopsie voordat ze worden opgenomen. Patiënten zullen elke 4 weken worden bezocht en immunosuppressiva zullen geleidelijk worden stopgezet met als doel een verlaging van de medicijndosering met 50% tegen maand 3 en volledige stopzetting tegen maand 6 na aanvang van het onderzoek. Na stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel zullen de patiënten maandelijks worden gevolgd tot 12 maanden na aanvang van het onderzoek. Bij elk klinisch vervolgbezoek zullen leverfunctietesten worden afgenomen.
2. Beheer van leverfunctietestveranderingen: a) Verhogingen van leverfunctietesten tot onder 2 maal de normale waarden voor AST/ALT/GGT of 1,5 maal de normale waarden voor ALP zullen niet leiden tot verdere verlagingen van de geneesmiddeldosering en het functioneren van een nieuwe leverfunctie testen in 14 dagen. Verslechtering of persistentie van veranderingen in de leverfunctietest vormt een indicatie voor een leverbiopsie. b) Verhogingen van leverfunctietesten tot meer dan 2 maal de normale waarden voor AST/ALT/GGT of 1,5 maal de normale waarden voor ALP.
3. Diagnose van levertransplantaatafstoting: zal gebaseerd zijn op de bevinding van 2 van de 3 van de volgende histologische criteria: portale ontsteking, beschadiging van galwegepitheel en endothelitis. De bevinding van een gemengd portaal/loblair lymfocytisch infiltraat dat niet kan worden toegeschreven aan enige andere oorzaak en reageert op een verhoging van de doses immunosuppressiva zal ook als een afwijzing worden beschouwd.
4. Behandeling van afstotingsepisodes: patiënten met milde tot matige acute afstoting zullen binnen 4 tot 6 weken worden behandeld met 20 mg prednison in afnemende doses. Patiënten met ernstige acute afstoting worden in het ziekenhuis opgenomen en behandeld met een hoge dosis intraveneuze prednison (500-1000 mg/dag) gedurende 3 dagen en daarna orale prednison met afnemende dosis volgens de evolutie van de leverfunctietesten. In elk geval zullen patiënten voldoende terugkeren naar de vorige immunosuppressieve dosis om een ​​normale of bijna normale leverfunctietest te behouden.

STEEKPROEFGROOTTE Volgens onze gegevens is het slagingspercentage van een immunosuppressieontwenningsstrategie bij stabiele levertransplantaatontvangers die langer dan 3 jaar zijn getransplanteerd 42% (deze patiënten worden beschouwd als operationeel tolerant). Onze hypothese is dat met het gebruik van biomarkers om potentiële tolerante patiënten te identificeren de onderzoekers het slagingspercentage van deze strategie kunnen verhogen tot 78%. Om dit slagingspercentage te bereiken, is de steekproefomvang die nodig is in deze studie 25 patiënten (power 80% en significantie van 95%).