Pilotstudie av immunsuppresjon medikamentavvenning hos levermottakere som viser biomarkører for høy sannsynlighet for toleranse

HYPOTESE Vi antar at levermottakere som viser enten spesifikke genuttrykk og/eller cellefenotypiske markører i perifert blod, vil bli avvennet fra alle immunsuppressive medikamenter.

MÅL Vurdere anvendeligheten til et sett med ikke-invasive biomarkører for identifisering av levertransplanterte pasienter som med hell kan avbryte all immunsuppressiv terapi.

METODOLOGI

1. Avvenning av immunsuppresjonsmedisin: i henhold til den kliniske protokollen som er godkjent, vil alle pasienter gjennomgå leverbiopsi før innreise. Pasienter vil bli besøkt hver 4. uke, og immunsuppressive legemidler vil gradvis seponeres med sikte på å oppnå 50 % reduksjon i legemiddeldoser innen måned 3, og fullstendig seponering innen måned 6 etter oppstart av studien. Etter seponering av medikamentet vil pasienter fortsette å følges hver måned frem til måned 12 etter oppstart av studien. Leverfunksjonstester vil bli tatt ved hvert kliniske oppfølgingsbesøk.
2. Håndtering av endringer i leverfunksjonsprøver: a) Økning i leverfunksjonstester under 2 ganger normale nivåer for AST/ALT/GGT eller 1,5 ganger normale nivåer for ALP vil ikke føre til ytterligere reduksjoner i legemiddeldoser og ytelse av ny leverfunksjon tester om 14 dager. Forverring eller vedvarende endringer i leverfunksjonsprøver vil utgjøre indikasjon for leverbiopsi. b) Økning i leverfunksjonstester utover 2 ganger normale nivåer for ASAT/ALT/GGT eller 1,5 ganger normale nivåer for ALP.
3. Diagnose av levertransplantatavstøtning: vil være basert på funn av 2 av 3 av følgende histologiske kriterier: portalbetennelse, skade på gallegangsepitel og endotelitt. Funnet av et blandet portal/lobulært lymfocytisk infiltrat som ikke kan tilskrives noen annen årsak og som reagerer på en økning i immunsuppressive medikamentdoser vil også betraktes som en avvisning.
4. Behandling av avstøtningsepisoder: Pasienter med mild til moderat akutt avstøtning vil bli behandlet med 20 mg prednison i avtagende doser innen 4 til 6 uker. Pasienter med alvorlig akutt avstøtning vil bli innlagt på sykehus og behandlet med høy dose IV prednison (500-1000mg/dag) i løpet av 3 dager og deretter oral prednison ved avtagende dose i henhold til utviklingen av leverfunksjonstester. I alle tilfeller vil pasienter gå tilbake til tidligere immunsuppressiv dose nok til å opprettholde normal eller nesten normal leverfunksjonstest.

PRØVESTØRRELSE I følge våre data er suksessraten for en immunsuppresjonsabstinensstrategi hos stabile levertransplantasjonsmottakere transplantert i mer enn 3 år 42 % (disse pasientene anses som operasjonelt tolerante). Vår hypotese er at med bruk av biomarkører for å identifisere potensielle tolerante pasienter vil etterforskerne kunne øke suksessraten for denne strategien med opptil 78 %. For å oppnå denne suksessraten er prøvestørrelsen som trengs i denne studien 25 pasienter (styrke 80 % og signifikans på 95 %).