Estudio piloto del destete de fármacos inmunosupresores en receptores de hígado que exhiben biomarcadores de alta probabilidad de tolerancia

HIPÓTESIS Nuestra hipótesis es que los receptores hepáticos que muestren expresión génica específica y/o marcadores fenotípicos celulares en la sangre periférica se desconectarán con éxito de todos los fármacos inmunosupresores.

OBJETIVO Evaluar la aplicabilidad de un conjunto de biomarcadores no invasivos en la identificación de receptores de trasplante hepático que pueden suspender con éxito toda la terapia inmunosupresora.

METODOLOGIA

1. Destete de fármacos inmunosupresores: según el protocolo clínico aprobado, a todos los pacientes se les realizará una biopsia hepática antes del ingreso. Los pacientes serán visitados cada 4 semanas y los medicamentos inmunosupresores se suspenderán gradualmente con el objetivo de lograr una disminución del 50 % en las dosis del fármaco al mes 3 y la retirada completa al mes 6 después del inicio del estudio. Después de la interrupción del fármaco, los pacientes seguirán siendo seguidos todos los meses hasta el mes 12 después del inicio del estudio. Se obtendrán pruebas de función hepática en cada visita de seguimiento clínico.
2. Manejo de las alteraciones de las pruebas de función hepática: a) Los aumentos en las pruebas de función hepática por debajo de 2 veces los niveles normales de AST/ALT/GGT o 1,5 veces los niveles normales de ALP no producirán más disminuciones en las dosis del fármaco ni en el desempeño de una nueva función hepática. Pruebas en 14 días. El empeoramiento o persistencia de alteraciones en las pruebas de función hepática constituirá indicación para biopsia hepática. b) Aumentos en las pruebas de función hepática más allá de 2 veces los niveles normales de AST/ALT/GGT o 1,5 veces los niveles normales de ALP.
3. Diagnóstico de rechazo del injerto hepático: se basará en el hallazgo de 2 de 3 de los siguientes criterios histológicos: inflamación portal, lesión del epitelio de la vía biliar y endotelitis. También se considerará rechazo el hallazgo de un infiltrado linfocitario mixto portal/loblular no atribuible a otra causa y que responda a un aumento de dosis de fármacos inmunosupresores.
4. Manejo de episodios de rechazo: los pacientes que presenten rechazo agudo de leve a moderado serán tratados con 20 mg de prednisona en dosis decrecientes dentro de 4 a 6 semanas. Los pacientes con rechazo agudo severo serán ingresados ​​en el hospital y tratados con prednisona IV a dosis altas (500-1000mg/día) durante 3 días y posteriormente prednisona oral a dosis decrecientes según evolución de las pruebas de función hepática. En todos los casos, los pacientes volverán a la dosis inmunosupresora previa suficiente para mantener una prueba de función hepática normal o casi normal.

TAMAÑO DE LA MUESTRA Según nuestros datos, la tasa de éxito de una estrategia de retirada de inmunosupresores en receptores estables de trasplante hepático trasplantados durante más de 3 años es del 42% (estos pacientes se consideran tolerantes operativamente). Nuestra hipótesis es que con el uso de biomarcadores para identificar pacientes potencialmente tolerantes los investigadores podrán aumentar la tasa de éxito de esta estrategia hasta en un 78%. Para lograr esta tasa de éxito, el tamaño de muestra necesario en este estudio es de 25 pacientes (potencia del 80% y significación del 95%).