Estudo piloto de desmame de drogas imunossupressoras em receptores hepáticos exibindo biomarcadores de alta probabilidade de tolerância

HIPÓTESE Nossa hipótese é que receptores de fígado exibindo expressão gênica específica e/ou marcadores fenotípicos celulares no sangue periférico serão desmamados com sucesso de todas as drogas imunossupressoras.

OBJETIVO Avaliar a aplicabilidade de um conjunto de biomarcadores não invasivos na identificação de receptores de transplante de fígado que podem interromper com sucesso toda a terapia imunossupressora.

METODOLOGIA

1. Desmame de drogas imunossupressoras: de acordo com o protocolo clínico aprovado, todos os pacientes serão submetidos a biópsia hepática antes da entrada. Os pacientes serão visitados a cada 4 semanas e os medicamentos imunossupressores serão gradualmente descontinuados com o objetivo de atingir uma redução de 50% nas dosagens de medicamentos no mês 3 e a retirada completa no mês 6 após o início do estudo. Após a descontinuação do medicamento, os pacientes continuarão a ser acompanhados todos os meses até o mês 12 após o início do estudo. Os testes de função hepática serão obtidos em todas as visitas de acompanhamento clínico.
2. Manejo das alterações nos testes de função hepática: a) Aumentos nos testes de função hepática abaixo de 2 vezes os níveis normais para AST/ALT/GGT ou 1,5 vezes os níveis normais para ALP não resultarão em reduções adicionais nas dosagens de drogas e desempenho de nova função hepática testes em 14 dias. A piora ou persistência das alterações nas provas de função hepática constituirá indicação para biópsia hepática. b) Aumentos nos testes de função hepática além de 2 vezes os níveis normais para AST/ALT/GGT ou 1,5 vezes os níveis normais para ALP.
3. Diagnóstico de rejeição do enxerto hepático: será baseado no achado de 2 de 3 dos seguintes critérios histológicos: inflamação portal, lesão do epitélio do ducto biliar e endotelite. O achado de um infiltrado linfocítico portal/loblur misto não atribuível a qualquer outra causa e que responda a um aumento nas doses de drogas imunossupressoras também será considerado uma rejeição.
4. Manejo dos episódios de rejeição: os pacientes que apresentam rejeição aguda leve a moderada serão tratados com 20 mg de prednisona em doses decrescentes dentro de 4 a 6 semanas. Pacientes com rejeição aguda grave serão internados e tratados com prednisona IV em alta dose (500-1000mg/dia) durante 3 dias e posteriormente prednisona oral em dose decrescente de acordo com a evolução dos testes de função hepática. Em todos os casos, os pacientes retornarão à dose imunossupressora anterior suficiente para manter o teste de função hepática normal ou quase normal.

TAMANHO DA AMOSTRA De acordo com nossos dados, a taxa de sucesso de uma estratégia de retirada da imunossupressão em receptores de transplante de fígado estável transplantados por mais de 3 anos é de 42% (esses pacientes são considerados tolerantes operacionalmente). A nossa hipótese é que com a utilização de biomarcadores para identificar potenciais doentes tolerantes os investigadores poderão aumentar a taxa de sucesso desta estratégia até 78%. Para alcançar esta taxa de sucesso, o tamanho da amostra necessária neste estudo é de 25 pacientes (poder de 80% e significância de 95%).