Pilotundersøgelse af immunsuppressionsmedicin fravænning hos leverrecipienter, der udviser biomarkører for høj sandsynlighed for tolerance

HYPOTESE Vi antager, at leverrecipienter, der udviser enten specifik genekspression og/eller cellefænotypiske markører i perifert blod, med succes vil blive vænnet fra alle immunsuppressive lægemidler.

MÅL Evaluer anvendeligheden af ​​et sæt ikke-invasive biomarkører til identifikation af levertransplanterede modtagere, som med succes kan afbryde al immunsuppressiv behandling.

METODOLOGI

1. Immunosuppressionsmedicin fravænning: i henhold til den godkendte kliniske protokol vil alle patienter gennemgå leverbiopsi før indrejse. Patienterne vil blive besøgt hver 4. uge, og immunsuppressive lægemidler vil gradvist blive seponeret med det formål at opnå 50 % reduktion i lægemiddeldosering inden 3. måned og fuldstændig seponering inden 6. måned efter påbegyndelse af undersøgelsen. Efter seponering af lægemidlet vil patienterne fortsat følges hver måned indtil 12. måned efter påbegyndelse af undersøgelsen. Leverfunktionstest vil blive indhentet ved hvert klinisk opfølgningsbesøg.
2. Håndtering af ændringer i leverfunktionsprøver: a) Forøgelser i leverfunktionsprøver til under 2 gange normale niveauer for AST/ALT/GGT eller 1,5 gange normale niveauer for ALP vil ikke resultere i yderligere fald i lægemiddeldosering og ydeevne af ny leverfunktion test om 14 dage. Forværring eller vedvarende af ændringer i leverfunktionsprøver vil udgøre indikation for leverbiopsi. b) Forøgelser i leverfunktionsprøver ud over 2 gange normale niveauer for ASAT/ALT/GGT eller 1,5 gange normale niveauer for ALP.
3. Diagnose af levertransplantatafstødning: vil være baseret på fundet af 2 ud af 3 af følgende histologiske kriterier: portalbetændelse, beskadigelse af galdegangepitel og endotelitis. Fundet af et blandet portal/lobulært lymfocytisk infiltrat, der ikke kan tilskrives nogen anden årsag, og som reagerer på en stigning i immunsuppressive lægemiddeldoser, vil også blive betragtet som en afvisning.
4. Håndtering af afstødningsepisoder: Patienter med mild til moderat akut afstødning vil blive behandlet med 20 mg prednison i faldende doser inden for 4 til 6 uger. Patienter med svær akut afstødning vil blive indlagt på hospitalet og behandlet med høj dosis IV prednison (500-1000 mg/dag) i løbet af 3 dage og derefter oral prednison ved faldende dosis i henhold til udviklingen af ​​leverfunktionstests. I alle tilfælde vil patienter vende tilbage til tidligere immunsuppressiv dosis nok til at opretholde normal eller næsten normal leverfunktionstest.

PRØVESTØRRELSE Ifølge vores data er succesraten for en immunsuppressions-seponeringsstrategi hos stabile levertransplantationsmodtagere transplanteret i mere end 3 år 42 % (disse patienter betragtes som operationelt tolerante). Vores hypotese er, at med brugen af ​​biomarkører til at identificere potentielle tolerante patienter vil efterforskerne være i stand til at øge succesraten for denne strategi op til 78%. For at opnå denne succesrate er den nødvendige stikprøvestørrelse i denne undersøgelse 25 patienter (styrke 80 % og signifikans på 95 %).