Pilotstudie av immunsuppressionsläkemedelsavvänjning hos levermottagare som uppvisar biomarkörer för hög sannolikhet för tolerans

HYPOTES Vi antar att levermottagare som uppvisar antingen specifikt genuttryck och/eller cellfenotypiska markörer i perifert blod framgångsrikt kommer att avvänjas från alla immunsuppressiva läkemedel.

MÅL Utvärdera tillämpbarheten av en uppsättning icke-invasiva biomarkörer för identifiering av levertransplanterade mottagare som framgångsrikt kan avbryta all immunsuppressiv terapi.

METODIK

1. Avvänjning av immunsuppressionsläkemedel: enligt det godkända kliniska protokollet kommer alla patienter att genomgå leverbiopsi före inträde. Patienterna kommer att besökas var 4:e vecka, och immunsuppressiva läkemedel kommer gradvis att avbrytas i syfte att uppnå 50 % minskning av läkemedelsdoserna vid månad 3 och fullständigt utsättande senast månad 6 efter påbörjad studie. Efter utsättning av läkemedel kommer patienterna att fortsätta att följas varje månad fram till månad 12 efter att studien påbörjats. Leverfunktionstester kommer att tas vid varje kliniskt uppföljningsbesök.
2. Hantering av förändringar i leverfunktionstester: a) Ökning av leverfunktionstester under 2 gånger normala nivåer för AST/ALT/GGT eller 1,5 gånger normala nivåer för ALP kommer inte att leda till ytterligare minskningar av läkemedelsdoser och prestanda för ny leverfunktion tester om 14 dagar. Försämring eller ihållande av förändringar i leverfunktionstest kommer att utgöra indikation för leverbiopsi. b) Ökning av leverfunktionstester utöver 2 gånger normala nivåer för ASAT/ALT/GGT eller 1,5 gånger normala nivåer för ALP.
3. Diagnos av avstötning av levertransplantat: kommer att baseras på upptäckten av 2 av 3 av följande histologiska kriterier: portalinflammation, skada på gallgångsepitel och endotelit. Fyndet av ett blandat portal/lobulärt lymfocytiskt infiltrat som inte kan tillskrivas någon annan orsak och som svarar på en ökning av immunsuppressiva läkemedelsdoser kommer också att betraktas som ett avstötning.
4. Hantering av avstötningsepisoder: patienter med mild till måttlig akut avstötning kommer att behandlas med 20 mg prednison i minskande doser inom 4 till 6 veckor. Patienter med allvarlig akut avstötning kommer att läggas in på sjukhus och behandlas med hög dos IV prednison (500-1000 mg/dag) under 3 dagar och därefter oral prednison med minskande dos i enlighet med utvecklingen av leverfunktionstester. I varje fall kommer patienterna att återgå till tidigare immunsuppressiv dos tillräckligt för att bibehålla normalt eller nära normalt leverfunktionstest.

PROVSTORLEK Enligt våra data är framgångsfrekvensen för en immunsuppressions-abstinensstrategi hos stabila levertransplantationsmottagare transplanterade i mer än 3 år 42 % (dessa patienter anses vara operationellt toleranta). Vår hypotes är att med användningen av biomarkörer för att identifiera potentiella toleranta patienter kommer utredarna att kunna öka framgångsfrekvensen för denna strategi upp till 78%. För att uppnå denna framgångsgrad är provstorleken som behövs i denna studie 25 patienter (styrka 80 % och signifikans på 95 %).