Badanie pilotażowe odstawiania leków immunosupresyjnych u biorców wątroby wykazujących biomarkery o wysokim prawdopodobieństwie tolerancji

HIPOTEZA Stawiamy hipotezę, że biorcy wątroby wykazujący albo specyficzną ekspresję genów i/lub markery fenotypowe komórek we krwi obwodowej, zostaną skutecznie odstawieni od wszystkich leków immunosupresyjnych.

CEL Ocena przydatności zestawu nieinwazyjnych biomarkerów w identyfikacji biorców przeszczepów wątroby, którzy mogą z powodzeniem przerwać wszelkie leczenie immunosupresyjne.

METODOLOGIA

1. Odstawienie leku immunosupresyjnego: zgodnie z zatwierdzonym protokołem klinicznym wszyscy pacjenci zostaną poddani biopsji wątroby przed przyjęciem. Pacjenci będą odwiedzani co 4 tygodnie, a leki immunosupresyjne będą stopniowo odstawiane w celu osiągnięcia 50% zmniejszenia dawek leków do 3 miesiąca i całkowitego odstawienia do 6 miesiąca od rozpoczęcia badania. Po odstawieniu leku pacjenci będą nadal obserwowani co miesiąc aż do 12 miesiąca po rozpoczęciu badania. Testy czynnościowe wątroby będą przeprowadzane podczas każdej wizyty kontrolnej.
2. Postępowanie w przypadku zmian w wynikach testów czynnościowych wątroby: a) Wzrost wyników testów czynnościowych wątroby poniżej 2-krotnego normalnego poziomu AST/ALT/GGT lub 1,5-krotnego normalnego poziomu ALP nie spowoduje dalszego zmniejszania dawek leków i nowych funkcji wątroby testy za 14 dni. Pogorszenie lub utrzymywanie się zmian w próbach czynnościowych wątroby będzie wskazaniem do biopsji wątroby. b) Wzrost wyników testów wątrobowych powyżej 2-krotnego normalnego poziomu AST/ALT/GGT lub 1,5-krotnego normalnego poziomu ALP.
3. Rozpoznanie odrzucenia przeszczepu wątroby: będzie oparte na stwierdzeniu 2 z 3 następujących kryteriów histologicznych: zapalenie wrota, uszkodzenie nabłonka dróg żółciowych i zapalenie śródbłonka. Stwierdzenie mieszanego wrotnego/zrazikowego nacieku limfocytarnego, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie i reagującego na zwiększenie dawek leków immunosupresyjnych, również będzie uważane za odrzucenie.
4. Postępowanie w przypadku epizodów odrzucania: pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym ostrym odrzucaniem będą leczeni 20 mg prednizonu w zmniejszających się dawkach przez 4 do 6 tygodni. Pacjenci z ciężkim ostrym odrzuceniem będą przyjmowani do szpitala i leczeni prednizonem dożylnym w dużych dawkach (500-1000 mg/dobę) przez 3 dni, a następnie prednizonem doustnym w zmniejszanej dawce zgodnie z rozwojem testów czynnościowych wątroby. W każdym przypadku pacjenci wrócą do poprzedniej dawki immunosupresyjnej wystarczającej do utrzymania prawidłowych lub zbliżonych do prawidłowych wyników badań czynności wątroby.

WIELKOŚĆ PRÓBY Według naszych danych, wskaźnik powodzenia strategii odstawienia immunosupresji u stabilnych biorców przeszczepu wątroby po przeszczepie od ponad 3 lat wynosi 42% (pacjenci ci są uważani za tolerancyjnych operacyjnie). Nasza hipoteza jest taka, że ​​dzięki wykorzystaniu biomarkerów do identyfikacji potencjalnie tolerujących pacjentów badacze będą w stanie zwiększyć wskaźnik powodzenia tej strategii do 78%. Aby osiągnąć ten wskaźnik sukcesu, wielkość próby potrzebna w tym badaniu wynosi 25 pacjentów (moc 80% i istotność 95%).