Studio pilota sullo svezzamento da farmaci immunosoppressori nei riceventi epatici che presentano biomarcatori di elevata probabilità di tolleranza

IPOTESI Ipotizziamo che i trapiantati di fegato che esibiscono un'espressione genica specifica e/o marcatori fenotipici cellulari nel sangue periferico saranno svezzati con successo da tutti i farmaci immunosoppressivi.

OBIETTIVO Valutare l'applicabilità di una serie di biomarcatori non invasivi nell'identificazione dei riceventi di trapianto di fegato che possono interrompere con successo tutte le terapie immunosoppressive.

METODOLOGIA

1. Svezzamento da farmaci immunosoppressori: secondo il protocollo clinico approvato, tutti i pazienti saranno sottoposti a biopsia epatica prima dell'ingresso. I pazienti verranno visitati ogni 4 settimane e i farmaci immunosoppressori verranno interrotti gradualmente con l'obiettivo di ottenere una riduzione del 50% dei dosaggi del farmaco entro il mese 3 e il ritiro completo entro il mese 6 dopo l'inizio dello studio. Dopo l'interruzione del farmaco, i pazienti continueranno a essere seguiti ogni mese fino al mese 12 dopo l'inizio dello studio. I test di funzionalità epatica saranno ottenuti ad ogni visita clinica di follow-up.
2. Gestione delle alterazioni dei test di funzionalità epatica: a) Aumenti dei test di funzionalità epatica al di sotto di 2 volte i livelli normali per AST/ALT/GGT o 1,5 volte i livelli normali per ALP non comporteranno ulteriori diminuzioni dei dosaggi del farmaco e prestazioni della nuova funzionalità epatica test in 14 giorni. Il peggioramento o la persistenza delle alterazioni dei test di funzionalità epatica costituiranno indicazione per la biopsia epatica. b) Aumento dei test di funzionalità epatica oltre 2 volte i livelli normali per AST/ALT/GGT o 1,5 volte i livelli normali per ALP.
3. Diagnosi di rigetto del trapianto di fegato: si baserà sul riscontro di 2 su 3 dei seguenti criteri istologici: infiammazione portale, lesione dell'epitelio del dotto biliare ed endotelite. Verrà considerato rigetto anche il riscontro di un infiltrato linfocitario misto portale/loblulare non attribuibile ad altra causa e rispondente ad un aumento delle dosi di farmaci immunosoppressori.
4. Gestione degli episodi di rigetto: i pazienti che presentano rigetto acuto da lieve a moderato saranno trattati con 20 mg di prednisone a dosi decrescenti entro 4-6 settimane. I pazienti con rigetto acuto grave saranno ricoverati in ospedale e trattati con prednisone EV ad alte dosi (500-1000 mg/giorno) per 3 giorni e successivamente prednisone orale a dose decrescente in base all'evoluzione dei test di funzionalità epatica. In ogni caso i pazienti torneranno alla precedente dose immunosoppressiva sufficiente per mantenere il test di funzionalità epatica normale o quasi normale.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE Secondo i nostri dati, il tasso di successo di una strategia di sospensione dell'immunosoppressione nei pazienti stabili trapiantati di fegato trapiantati da più di 3 anni è del 42% (questi pazienti sono considerati operativamente tolleranti). La nostra ipotesi è che con l'uso di biomarcatori per identificare potenziali pazienti tolleranti i ricercatori saranno in grado di aumentare il tasso di successo di questa strategia fino al 78%. Per raggiungere questo tasso di successo, la dimensione del campione necessaria in questo studio è di 25 pazienti (potenza 80% e significatività 95%).