Пилотное исследование отмены иммуносупрессивных препаратов у реципиентов печени, проявляющих биомаркеры с высокой вероятностью толерантности

ГИПОТЕЗА Мы предполагаем, что реципиенты печени, демонстрирующие специфическую экспрессию генов и/или клеточные фенотипические маркеры в периферической крови, будут успешно отлучены от всех иммуносупрессивных препаратов.

ЦЕЛЬ Оценить применимость набора неинвазивных биомаркеров для идентификации реципиентов трансплантата печени, которые могут успешно прекратить любую иммуносупрессивную терапию.

МЕТОДОЛОГИЯ

1. Отмена иммуносупрессивных препаратов: в соответствии с утвержденным клиническим протоколом всем пациентам перед поступлением будет проведена биопсия печени. Пациентов будут посещать каждые 4 недели, и иммуносупрессивные препараты будут постепенно отменять с целью достижения 50%-го снижения доз препаратов к 3-му месяцу и полной отмены к 6-му месяцу после начала исследования. После отмены препарата пациенты будут продолжать наблюдаться ежемесячно до 12-го месяца после начала исследования. Функциональные тесты печени будут проводиться при каждом последующем клиническом посещении.
2. Управление изменениями показателей функции печени: а) Повышение показателей показателей функции печени ниже 2-кратного нормального уровня для АСТ/АЛТ/ГГТ или 1,5-кратного нормального уровня для ЩФ не приведет к дальнейшему снижению дозировок препаратов и выполнению новой функции печени. тесты через 14 дней. Ухудшение или сохранение изменений показателей функции печени является показанием к биопсии печени. б) Повышение функциональных проб печени более чем в 2 раза от нормального уровня АСТ/АЛТ/ГГТ или в 1,5 раза выше нормального уровня ЩФ.
3. Диагноз отторжения трансплантата печени: будет основываться на обнаружении 2 из 3 следующих гистологических критериев: портальное воспаление, повреждение эпителия желчных протоков и эндотелит. Обнаружение смешанного портального/долькового лимфоцитарного инфильтрата, не связанного с какой-либо другой причиной и реагирующего на увеличение доз иммунодепрессантов, также будет рассматриваться как отклонение.
4. Лечение эпизодов отторжения: пациенты с острым отторжением от легкой до умеренной степени будут получать 20 мг преднизолона в уменьшающихся дозах в течение 4–6 недель. Пациенты с тяжелым острым отторжением будут госпитализированы и пролечены высокими дозами преднизолона внутривенно (500-1000 мг/день) в течение 3 дней, а затем перорально преднизолоном в уменьшающейся дозе в соответствии с изменением показателей функции печени. В любом случае пациенты вернутся к предыдущей иммуносупрессивной дозе, достаточной для поддержания нормального или почти нормального функционального теста печени.

ОБЪЕМ ВЫБОРКИ По нашим данным, успешность стратегии отмены иммуносупрессии у стабильных реципиентов печени, перенесших трансплантацию более 3 лет, составляет 42% (эти пациенты считаются операционно толерантными). Наша гипотеза состоит в том, что с использованием биомаркеров для выявления потенциальных толерантных пациентов исследователи смогут увеличить вероятность успеха этой стратегии до 78%. Для достижения такого показателя успеха размер выборки, необходимый в этом исследовании, составляет 25 пациентов (мощность 80% и значимость 95%).