Pilotstudie zur Entwöhnung von Immunsuppressionsmedikamenten bei Leberempfängern, die Biomarker mit hoher Toleranzwahrscheinlichkeit aufweisen

HYPOTHESE Wir stellen die Hypothese auf, dass Leberempfänger, die entweder eine spezifische Genexpression und/oder phänotypische Zellmarker im peripheren Blut aufweisen, erfolgreich von allen immunsuppressiven Medikamenten entwöhnt werden.

ZIEL Bewertung der Anwendbarkeit einer Reihe von nicht-invasiven Biomarkern bei der Identifizierung von Lebertransplantatempfängern, die alle immunsuppressiven Therapien erfolgreich absetzen können.

METODOLOGIE

1. Entwöhnung von Immunsuppressionsmedikamenten: Gemäß dem genehmigten klinischen Protokoll werden alle Patienten vor der Aufnahme einer Leberbiopsie unterzogen. Die Patienten werden alle 4 Wochen besucht, und immunsuppressive Medikamente werden schrittweise abgesetzt, mit dem Ziel, die Medikamentendosierung bis zum 3. Monat um 50 % zu senken und bis zum 6. Monat nach Beginn der Studie vollständig abzusetzen. Nach dem Absetzen des Medikaments werden die Patienten jeden Monat bis zum 12. Monat nach Beginn der Studie weiter beobachtet. Leberfunktionstests werden bei jedem klinischen Nachsorgebesuch durchgeführt.
2. Management von Leberfunktionstestveränderungen: a) Anstiege der Leberfunktionstests unter das 2-fache der normalen Werte für AST/ALT/GGT oder das 1,5-fache der normalen Werte für ALP führen zu keiner weiteren Verringerung der Arzneimitteldosierung und der Leistung einer neuen Leberfunktion Tests in 14 Tagen. Eine Verschlechterung oder Persistenz von Leberfunktionstestveränderungen stellt eine Indikation für eine Leberbiopsie dar. b) Anstieg der Leberfunktionstests über das 2-fache der normalen Werte für AST/ALT/GGT oder das 1,5-fache der normalen Werte für ALP hinaus.
3. Die Diagnose einer Lebertransplantatabstoßung basiert auf dem Befund von 2 von 3 der folgenden histologischen Kriterien: Pfortaderentzündung, Verletzung des Gallengangepithels und Endothelitis. Der Befund eines gemischten portalen/lobulären lymphozytären Infiltrats, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist und auf eine Erhöhung der immunsuppressiven Medikamentendosis anspricht, wird ebenfalls als Abstoßung gewertet.
4. Behandlung von Abstoßungsreaktionen: Patienten mit leichter bis mittelschwerer akuter Abstoßung werden innerhalb von 4 bis 6 Wochen mit 20 mg Prednison in abnehmenden Dosen behandelt. Patienten mit schwerer akuter Abstoßung werden ins Krankenhaus eingeliefert und 3 Tage lang mit hochdosiertem IV-Prednison (500–1000 mg/Tag) und danach mit oralem Prednison in abnehmender Dosis entsprechend der Entwicklung der Leberfunktionstests behandelt. In jedem Fall kehren die Patienten zur vorherigen immunsuppressiven Dosis zurück, die ausreicht, um einen normalen oder nahezu normalen Leberfunktionstest aufrechtzuerhalten.

PROBENUMFANG Gemäß unseren Daten beträgt die Erfolgsrate einer immunsuppressiven Entzugsstrategie bei stabilen Lebertransplantatempfängern, die länger als 3 Jahre transplantiert wurden, 42 % (diese Patienten gelten als operativ tolerant). Unsere Hypothese ist, dass die Forscher mit der Verwendung von Biomarkern zur Identifizierung potenziell toleranter Patienten in der Lage sein werden, die Erfolgsrate dieser Strategie auf bis zu 78 % zu steigern. Um diese Erfolgsquote zu erreichen, beträgt die in dieser Studie benötigte Stichprobengröße 25 Patienten (Power 80 % und Signifikanz 95 %).