Y90 Ibritumomab Tiuxetan Chimiothérapie post-R-CHOP pour le lymphome folliculaire de stade avancé (ZEVISS)

Il s'agit d'un essai de phase II prospectif, non randomisé, ouvert, monocentrique de R-CHOP suivi de 90Y-RIT chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire non hodgkinien de stade avancé, non traité auparavant, à haut risque.

Les patients qui répondent à tous les critères d'inclusion (et aucun critère d'exclusion) recevront un traitement de première ligne avec le régime R-CHOP. R-CHOP comprend du rituximab 375 milligrammes par mètre carré (mg/m2) par voie intraveineuse (IV), du cyclophosphamide 750 mg/m2 IV, de la doxorubicine 50 mg/m2 IV et de la vincristine 1,4 mg/m2 IV (jusqu'à une dose maximale de 2,0 mg) le jour 1 et prednisone 100 mg per os (po) par jour pendant 5 jours. Les cycles de traitement seront répétés toutes les 3 semaines pour un total de 6 cycles. Les patients seront évalués pour la réponse en fonction des cycles après 3 et 6 de R-CHOP (voir les définitions de réponse ci-dessous).

Les modifications de dose pour les événements indésirables non hématologiques et hématologiques seront guidées par les critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables version 3.0 (CTCAE). Après 3 cycles de R-CHOP, les patients dont la maladie progresse quitteront l'étude tandis que les répondeurs poursuivront leur traitement. Les patients dont la maladie est stable peuvent poursuivre le protocole ou interrompre l'étude, selon la décision du médecin traitant. L'évaluation finale de la réponse à l'induction R-CHOP aura lieu 4 à 6 semaines après le 6ème cycle. Les patients dont la maladie progresse quitteront l'étude, tandis que ceux dont la maladie est stable et qui présentent des signes de réponse seront éligibles pour le 90Y-RIT post-induction.

Le 90Y-RIT post-induction sera administré dans les 4 à 8 semaines suivant la fin du régime R-CHOP. Les patients doivent répondre aux critères d'administration de la thérapie 90Y-RIT, notamment : (1) l'obtention d'une maladie au moins stable déterminée 4 à 6 semaines après la fin de la thérapie R-CHOP ; (2) répéter l'examen de la moelle osseuse confirmant moins de 25 % d'atteinte médullaire avec un lymphome folliculaire ; et (3) numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3. Les patients éligibles recevront une perfusion de 250 mg/m2 de rituximab le jour 1, suivie une semaine plus tard (jour 8) d'une dose supplémentaire de rituximab et d'une dose unique d'ibritumomab tiuxetan 90Y à une dose de 0,4 millicurrys par kilogramme (mCi/kg) pour patients avec une numération plaquettaire ≥150 000/mm3 ou 0,3 mCi/kg pour les patients avec plaquettes <150 000/millimètre cube (mm3). La dose maximale quel que soit le poids sera de 32 mCi. Les études de dosimétrie et d'imagerie pour la biodistribution ne seront pas obligatoires dans ce protocole.

Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux de réponse complète (RC) final, défini selon les critères de l'International Working Group, et mesuré 3 mois après la fin du traitement (mesuré à partir du jour 1 de la thérapie 90Y-RIT). Par conséquent, la RC implique l'élimination de toutes les manifestations du lymphome, y compris la disparition complète de toutes les preuves cliniques et radiographiques détectables de la maladie et de tous les symptômes liés à la maladie s'ils étaient présents avant le traitement.

Les résultats secondaires comprennent la détermination des taux de réponse globale et partielle (RP) et la conversion des réponses partielles/maladie stable en réponses complètes. Un sous-ensemble de patients (avec une analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant le traitement positif pour la translocation caractéristique du gène lymphome-2 des cellules B t(14;18)(q32;q21)/chaîne lourde d'immunoglobuline (BCL2/IGH) associée à une lymphome) seront surveillés par PCR quantitative pour une maladie résiduelle minimale et auront des taux de rémission moléculaire documentés (conversion de PCR positif à négatif). Les résultats relatifs au délai avant l'événement incluront le délai avant l'échec du traitement, le délai jusqu'à la progression et la survie globale. La fréquence et la gravité des effets indésirables seront enregistrées conformément aux Critères communs de terminologie pour les événements indésirables Version 3.0 (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI). L'innocuité et la tolérabilité des médicaments à l'étude seront évaluées par des paramètres de laboratoire pertinents à des intervalles de 2 semaines pendant la chimiothérapie d'induction et après l'administration d'ibritumomab tiuxetan 90Y jusqu'à l'évaluation de la réponse finale (3 mois après la dose de radioimmunoconjugué). Par la suite, ces paramètres seront répétés tous les trimestres pendant les 2 premières années, et lors de toute visite de restadification par la suite. Les événements indésirables à long terme comprennent le développement du syndrome myélodysplasique et de la leucémie myéloïde aiguë, d'autres cancers secondaires.

L'immunoquantification et l'immunité spécifique au vaccin (sérologie) seront également testées pendant la période de suivi à long terme.

L'étude devrait s'étaler sur une période de 24 mois. Les résultats du délai jusqu'à l'événement continueront d'être évalués au cours de la période de suivi, qui doit se terminer 2 ans après que le dernier patient a reçu 90Y-RIT. La restadification sera effectuée après 3 et 6 cycles de traitement d'induction R-CHOP, et 3 mois après l'administration de 90Y-RIT (évaluation de la réponse finale). Par la suite, une restadification sera effectuée tous les 6 mois jusqu'à la fin de la période de suivi de 2 ans.