Y90 Ibritumomab Tiuxetan Posterior a la quimioterapia R-CHOP para el linfoma folicular en etapa avanzada (ZEVISS)

Este es un ensayo de fase II prospectivo, no aleatorizado, abierto, de un solo centro de R-CHOP seguido de 90Y-RIT en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular en estadio avanzado, de alto riesgo y sin tratamiento previo.

Los pacientes que cumplan con todos los criterios de inclusión (y ningún criterio de exclusión) recibirán tratamiento de primera línea con el régimen R-CHOP. R-CHOP comprende rituximab 375 miligramos por metro cuadrado (mg/m2) por vía intravenosa (IV), ciclofosfamida 750 mg/m2 IV, doxorrubicina 50 mg/m2 IV y vincristina 1,4 mg/m2 IV (hasta una dosis máxima de 2,0 mg) el día 1 y prednisona 100 mg por vía oral (po) al día durante 5 días. Los ciclos de tratamiento se repetirán cada 3 semanas para un total de 6 ciclos. Se evaluará la respuesta de los pacientes de acuerdo con los ciclos posteriores de 3 y 6 de R-CHOP (consulte las definiciones de respuesta a continuación).

Las modificaciones de dosis para eventos adversos hematológicos y no hematológicos se guiarán por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos Versión 3.0 (CTCAE) del NCI. Después de 3 ciclos de R-CHOP, los pacientes con progresión de la enfermedad abandonarán el estudio, mientras que los que respondieron continuarán con el tratamiento adicional. Los pacientes con enfermedad estable pueden continuar con el protocolo o interrumpir el estudio, según lo decida el médico tratante. La evaluación de la respuesta final a la inducción de R-CHOP tendrá lugar de 4 a 6 semanas después del sexto ciclo. Los pacientes con progresión de la enfermedad abandonarán el estudio, mientras que aquellos con enfermedad estable y evidencia de respuesta serán elegibles para 90Y-RIT posterior a la inducción.

El 90Y-RIT posterior a la inducción se administrará dentro de las 4 a 8 semanas posteriores a la finalización del régimen R-CHOP. Los pacientes deben cumplir con los criterios para la administración de la terapia con 90Y-RIT, que incluyen: (1) lograr al menos una enfermedad estable determinada de 4 a 6 semanas después de completar la terapia con R-CHOP; (2) repetir la investigación de la médula ósea que confirme menos del 25 % de compromiso de la médula con linfoma folicular; y (3) recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3. Los pacientes elegibles recibirán una infusión de 250 mg/m2 de rituximab el día 1, seguida una semana después (día 8) de una dosis adicional de rituximab y una dosis única de ibritumomab tiuxetan 90Y a una dosis de 0,4 milicurries por kilogramo (mCi/kg) para pacientes con un recuento de plaquetas ≥150.000/mm3 o 0,3 mCi/kg para pacientes con plaquetas <150.000/milímetro cúbico (mm3). La dosis máxima independientemente del peso será de 32 mCi. Los estudios de dosimetría e imágenes para la biodistribución no serán obligatorios en este protocolo.

El criterio principal de valoración del estudio es la tasa de respuesta completa (RC) final, definida según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional, y medida 3 meses después de finalizar el tratamiento (medida desde el día 1 de la terapia 90Y-RIT). Por lo tanto, la RC implica la eliminación de todas las manifestaciones del linfoma, incluida la desaparición completa de todas las pruebas clínicas y radiográficas detectables de la enfermedad y todos los síntomas relacionados con la enfermedad, si estaban presentes antes del tratamiento.

Los resultados secundarios incluyen la determinación de las tasas de respuesta general y parcial (PR) y la conversión de respuestas parciales/enfermedad estable en respuestas completas. Un subgrupo de pacientes (con análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) previo al tratamiento positivo para la translocación característica t(14;18)(q32;q21) del gen del linfoma de células B-2/cadena pesada de inmunoglobulina (BCL2/IGH) asociada con translocación folicular linfoma) serán monitoreados por PCR cuantitativa para enfermedad residual mínima y tendrán tasas de remisión molecular documentadas (conversión de PCR positivo a negativo). Los resultados del tiempo hasta el evento incluirán el tiempo hasta el fracaso del tratamiento, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia general. La frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios se registrarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos Versión 3.0 (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). La seguridad y la tolerabilidad de los fármacos del estudio se evaluarán mediante parámetros de laboratorio relevantes en intervalos de 2 semanas durante la quimioterapia de inducción y después de la administración de ibritumomab tiuxetan 90Y hasta la evaluación de la respuesta final (3 meses después de la dosis de radioinmunoconjugado). A partir de entonces, estos parámetros se repetirán trimestralmente durante los primeros 2 años y en cualquier visita de reestadificación posterior. Los eventos adversos a largo plazo incluyen el desarrollo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, otros cánceres secundarios.

La inmunocuantificación y la inmunidad específica de la vacuna (serología) también se evaluarán durante el período de seguimiento a largo plazo.

Se espera que el estudio se acumule durante un período de 24 meses. Los resultados del tiempo hasta el evento continuarán siendo evaluados en el período de seguimiento, programado para finalizar 2 años después de que el último paciente haya recibido 90Y-RIT. La reestadificación se realizará tras 3 y 6 ciclos de la terapia de inducción con R-CHOP, ya los 3 meses de la administración de 90Y-RIT (evaluación de respuesta final). A partir de entonces, se realizará una nueva estadificación cada 6 meses hasta completar el período de seguimiento de 2 años.