Y90 Ibritumomab Tiuxetan Post R-CHOP chemoterapie pro pokročilé stadium folikulárního lymfomu (ZEVISS)

Toto je prospektivní, nerandomizovaná, otevřená studie fáze II s jedním centrem R-CHOP následovaná 90Y-RIT u pacientů s dříve neléčeným, vysoce rizikovým, pokročilým stádiem folikulárního non-Hodgkinského lymfomu.

Pacienti, kteří splňují všechna zařazovací kritéria (a žádná vylučovací kritéria), dostanou léčbu první linie v režimu R-CHOP. R-CHOP obsahuje rituximab 375 miligramů na čtvereční metr (mg/m2) intravenózně (IV), cyklofosfamid 750 mg/m2 IV, doxorubicin 50 mg/m2 IV a vinkristin 1,4 mg/m2 IV (až do maximální dávky 2,0 mg) na den 1 a prednison 100 mg per os (po) denně po dobu 5 dnů. Léčebné cykly se budou opakovat každé 3 týdny, celkem tedy 6 cyklů. Pacienti budou hodnoceni na odpověď podle po 3 a 6 cyklech R-CHOP (viz definice odpovědi níže).

Úpravy dávky pro nehematologické a hematologické nežádoucí příhody se budou řídit obecnými terminologickými kritérii NCI pro nežádoucí příhody verze 3.0 (CTCAE). Po 3 cyklech R-CHOP pacienti s progresí onemocnění odejdou ze studie, zatímco respondenti budou pokračovat v další léčbě. Pacienti se stabilním onemocněním mohou pokračovat v protokolu nebo přerušit studii, jak rozhodne ošetřující lékař. Konečné hodnocení odpovědi na indukci R-CHOP proběhne 4-6 týdnů po 6. cyklu. Pacienti s progresí onemocnění odejdou ze studie, zatímco pacienti se stabilním onemocněním a prokázanou odpovědí budou způsobilí pro postindukční 90Y-RIT.

Postindukční 90Y-RIT bude podán během 4-8 týdnů po dokončení režimu R-CHOP. Pacienti musí splňovat kritéria pro podávání terapie 90Y-RIT, včetně: (1) dosažení alespoň stabilního onemocnění stanoveného 4-6 týdnů po dokončení terapie R-CHOP; (2) opakované vyšetření kostní dřeně potvrzující méně než 25% postižení dřeně folikulárním lymfomem; a (3) počet krevních destiček vyšší nebo rovný 100 000/mm3. Způsobilí pacienti dostanou infuzi rituximabu 250 mg/m2 v den 1 a o týden později (den 8) další dávku rituximabu a jednu dávku 90Y ibritumomab tiuxetanu v dávce 0,4 miliCurries na kilogram (mCi/kg) pro pacientů s počtem krevních destiček ≥150 000/mm3 nebo 0,3 mCi/kg u pacientů s počtem krevních destiček <150 000/m3. Maximální dávka bez ohledu na hmotnost bude 32 mCi. Dozimetrické a zobrazovací studie pro biodistribuci nebudou v tomto protokolu povinné.

Primárním koncovým bodem studie je míra konečné kompletní odpovědi (CR), definovaná podle kritérií International Working Group a měřená 3 měsíce po dokončení léčby (měřeno ode dne 1 terapie 90Y-RIT). CR tedy znamená eliminaci všech projevů lymfomu včetně úplného vymizení všech detekovatelných klinických a radiografických důkazů onemocnění a všech symptomů souvisejících s onemocněním, pokud jsou přítomny před léčbou.

Sekundární výsledky zahrnují stanovení míry celkové a částečné odpovědi (PR) a převod částečné odpovědi/stabilní onemocnění na úplné odpovědi. Podskupina pacientů (s analýzou polymerázové řetězové reakce (PCR) před léčbou pozitivní na charakteristickou translokaci t(14;18)(q32;q21) B buněčný lymfom-2 gen/těžký řetězec imunoglobulinu (BCL2/IGH) spojenou s folikulárním lymfom) bude monitorován pomocí kvantitativní PCR na minimální reziduální onemocnění a bude mít dokumentovanou míru molekulární remise (přeměna z PCR pozitivní na negativní). Výsledky doby do události budou zahrnovat dobu do selhání léčby, dobu do progrese a celkové přežití. Četnost a závažnost nežádoucích účinků bude zaznamenána podle Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE) National Cancer Institute (NCI). Bezpečnost a snášenlivost studovaných léčiv bude hodnocena příslušnými laboratorními parametry ve 2týdenních intervalech během indukční chemoterapie a po podání 90Y ibritumomab tiuxetanu až do konečného hodnocení odpovědi (3 měsíce po dávce radioimunokonjugátu). Poté se tyto parametry budou opakovat čtvrtletně po dobu prvních 2 let a poté při každé další návštěvě. Mezi dlouhodobé nežádoucí účinky patří rozvoj myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie, další sekundární rakoviny.

Imunokvantifikace a imunita specifická pro vakcínu (sérologie) bude také testována během dlouhodobého období sledování.

Očekává se, že studie bude trvat 24 měsíců. Výsledky doby do události budou i nadále hodnoceny v období sledování, které má skončit 2 roky poté, co poslední pacient dostal 90Y-RIT. Restaging bude proveden po 3 a 6 cyklech indukční terapie R-CHOP a 3 měsíce po podání 90Y-RIT (konečné hodnocení odpovědi). Poté se bude provádět restaging každých 6 měsíců až do ukončení 2letého období sledování.