Y90 Ibritumomab Tiuxetan Post chemioterapia R-CHOP per linfoma follicolare in stadio avanzato (ZEVISS)

Questo è uno studio prospettico, non randomizzato, in aperto, monocentrico di fase II di R-CHOP seguito da 90Y-RIT in pazienti con linfoma non-Hodgkin follicolare in stadio avanzato, ad alto rischio e non trattato in precedenza.

I pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione (e nessun criterio di esclusione) riceveranno un trattamento di prima linea con il regime R-CHOP. R-CHOP comprende rituximab 375 milligrammi per metro quadrato (mg/m2) per via endovenosa (IV), ciclofosfamide 750 mg/m2 EV, doxorubicina 50 mg/m2 EV e vincristina 1,4 mg/m2 EV (fino a una dose massima di 2,0 mg) al giorno 1 e prednisone 100 mg per os (PO) al giorno per 5 giorni. I cicli di trattamento verranno ripetuti ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli. I pazienti saranno valutati per la risposta in base ai cicli successivi a 3 e 6 di R-CHOP (vedere le definizioni di risposta di seguito).

Le modifiche della dose per gli eventi avversi non ematologici ed ematologici saranno guidate dai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi versione 3.0 (CTCAE) dell'NCI. Dopo 3 cicli di R-CHOP, i pazienti con progressione della malattia usciranno dallo studio mentre i responder continueranno con un ulteriore trattamento. I pazienti con malattia stabile possono continuare il protocollo o interrompere lo studio, come deciso dal medico curante. La valutazione finale della risposta all'induzione di R-CHOP avrà luogo 4-6 settimane dopo il 6° ciclo. I pazienti con progressione della malattia usciranno dallo studio, mentre quelli con malattia stabile ed evidenza di risposta saranno idonei per il 90Y-RIT post-induzione.

Il 90Y-RIT post-induzione verrà somministrato entro 4-8 settimane dal completamento del regime R-CHOP. I pazienti devono soddisfare i criteri per la somministrazione della terapia con 90Y-RIT, tra cui: (1) raggiungimento di una malattia almeno stabile determinata 4-6 settimane dopo il completamento della terapia con R-CHOP; (2) ripetere l'indagine del midollo osseo confermando meno del 25% di coinvolgimento del midollo con linfoma follicolare; e (3) conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm3. I pazienti idonei riceveranno un'infusione di rituximab 250 mg/m2 il giorno 1 seguita una settimana dopo (giorno 8) da una dose aggiuntiva di rituximab e una dose singola di ibritumomab tiuxetano 90Y alla dose di 0,4 milliCurries per chilogrammo (mCi/kg) per pazienti con conta piastrinica ≥150.000/mm3 o 0,3 mCi/kg per pazienti con piastrine <150.000/millimetro cubo (mm3). La dose massima indipendentemente dal peso sarà di 32 mCi. Gli studi di dosimetria e imaging per la biodistribuzione non saranno obbligatori in questo protocollo.

L'endpoint primario dello studio è il tasso di risposta completa finale (CR), definito secondo i criteri dell'International Working Group e misurato 3 mesi dopo il completamento del trattamento (misurato dal giorno 1 della terapia 90Y-RIT). Quindi, la CR implica l'eliminazione di tutte le manifestazioni del linfoma, inclusa la completa scomparsa di tutte le prove cliniche e radiografiche rilevabili della malattia e di tutti i sintomi correlati alla malattia se presenti prima della terapia.

Gli esiti secondari includono la determinazione dei tassi di risposta globale e parziale (PR) e la conversione di risposte parziali/malattia stabile in risposte complete. Un sottogruppo di pazienti (con analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) pre-trattamento positiva per la caratteristica traslocazione del gene t(14;18)(q32;q21) B Cell Lymphoma-2/Immunoglobulin Heavy chain (BCL2/IGH) associata a follicolare linfoma) saranno monitorati mediante PCR quantitativa per malattia residua minima e avranno tassi di remissione molecolare documentati (conversione da PCR positiva a negativa). Gli esiti del tempo all'evento includeranno il tempo al fallimento del trattamento, il tempo alla progressione e la sopravvivenza globale. La frequenza e la gravità degli effetti collaterali saranno registrate secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI). La sicurezza e la tollerabilità dei farmaci in studio saranno valutate mediante parametri di laboratorio rilevanti a intervalli di 2 settimane durante la chemioterapia di induzione e dopo la somministrazione di 90Y ibritumomab tiuxetano fino alla valutazione della risposta finale (3 mesi dopo la dose di radioimmunoconiugato). Successivamente, questi parametri verranno ripetuti trimestralmente per i primi 2 anni e successivamente in ogni visita di ristaging. Gli eventi avversi a lungo termine includono lo sviluppo della sindrome mielodisplastica e della leucemia mieloide acuta, altri tumori secondari.

L'immunoquantizzazione e l'immunità vaccino-specifica (sierologia) saranno inoltre valutate durante il periodo di follow-up a lungo termine.

Lo studio dovrebbe maturare in un periodo di 24 mesi. I risultati del tempo all'evento continueranno a essere valutati nel periodo di follow-up, programmato per terminare 2 anni dopo che l'ultimo paziente ha ricevuto 90Y-RIT. La ristadiazione verrà effettuata dopo 3 e 6 cicli di terapia di induzione con R-CHOP e 3 mesi dopo la somministrazione di 90Y-RIT (valutazione finale della risposta). Successivamente, la ristadiazione sarà effettuata ogni 6 mesi fino al completamento del periodo di follow-up di 2 anni.