Y90 Ibritumomab Tiuxetan Post R-CHOP kemoterapi för follikulärt lymfom i avancerad stadium (ZEVISS)

Detta är en prospektiv, icke-randomiserad, öppen, singelcenter fas II-studie av R-CHOP följt av 90Y-RIT på patienter med tidigare obehandlade högrisk-follikulärt non-Hodgkins lymfom i avancerad stadium.

Patienter som uppfyller alla inklusionskriterier (och inga uteslutningskriterier) kommer att få förstahandsbehandling med R-CHOP-regimen. R-CHOP består av rituximab 375 milligram per kvadratmeter (mg/m2) intravenöst (IV), cyklofosfamid 750mg/m2 IV, doxorubicin 50mg/m2 IV och vinkristin 1,4mg/m2 IV (till en maximal dos på 2,0mg) på dagen 1 och prednison 100 mg per os (po) dagligen i 5 dagar. Behandlingscykler kommer att upprepas var tredje vecka i totalt 6 cykler. Patienterna kommer att utvärderas för svar enligt de efter 3 och 6 cyklerna av R-CHOP (se svarsdefinitioner nedan).

Dosändringar för icke-hematologiska och hematologiska biverkningar kommer att styras av NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE). Efter 3 cykler av R-CHOP kommer patienter med sjukdomsprogression att avbryta studien medan patienter som svarat fortsätter med ytterligare behandling. Patienter med stabil sjukdom kan fortsätta enligt protokollet eller avbryta studien, enligt beslut av den behandlande läkaren. Slutlig svarsutvärdering på R-CHOP-induktion kommer att ske 4-6 veckor efter den 6:e cykeln. Patienter med sjukdomsprogression kommer att lämna studien, medan de med stabil sjukdom och bevis på svar kommer att vara berättigade till post-induktion 90Y-RIT.

Post-induktion 90Y-RIT kommer att administreras inom 4-8 veckor efter avslutad R-CHOP-kur. Patienter måste uppfylla kriterier för administrering av 90Y-RIT-terapi, inklusive: (1) uppnående av minst stabil sjukdom fastställd 4-6 veckor efter avslutad R-CHOP-terapi; (2) upprepa benmärgsundersökning som bekräftar mindre än 25 % märgsengagemang med follikulärt lymfom; och (3) trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm3. Berättigade patienter kommer att få en infusion av rituximab 250 mg/m2 på dag 1 följt en vecka senare (dag 8) av ytterligare en dos rituximab och en enkeldos av 90Y ibritumomab tiuxetan i en dos av 0,4 milliCurries per kilogram (mCi/kg) för patienter med ett trombocytantal ≥150 000/mm3 eller 0,3 mCi/kg för patienter med blodplättar <150 000/kubikmillimeter (mm3). Den maximala dosen oavsett vikt kommer att vara 32 mCi. Dosimetri- och avbildningsstudier för biodistribution kommer inte att vara obligatoriska i detta protokoll.

Det primära effektmåttet för studien är den slutliga fullständiga responsen (CR), definierad enligt International Working Groups kriterier, och mätt 3 månader efter avslutad behandling (mätt från dag 1 av 90Y-RIT-behandlingen). Därför innebär CR eliminering av alla lymfommanifestationer inklusive fullständigt försvinnande av alla påvisbara kliniska och radiografiska tecken på sjukdom och alla sjukdomsrelaterade symtom om de förekommer före behandlingen.

Sekundära resultat inkluderar bestämning av totala och partiella svarsfrekvenser (PR) och omvandlingen av partiella svar/stabil sjukdom till fullständiga svar. En undergrupp av patienter (med förbehandlingspolymeraskedjereaktion (PCR)-analys positiv för den karakteristiska t(14;18)(q32;q21) B-cellslymfom-2-genen/immunoglobulin tung kedja (BCL2/IGH) translokation associerad med follikulär lymfom) kommer att övervakas med kvantitativ PCR för minimal kvarvarande sjukdom och kommer att ha dokumenterade molekylära remissionshastigheter (omvandling från PCR positiv till negativ). Tid till händelse kommer att inkludera tid till behandlingsmisslyckande, tid till progression och total överlevnad. Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar kommer att registreras enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE). Studieläkemedlens säkerhet och tolerabilitet kommer att utvärderas av relevanta laboratorieparametrar med 2 veckors intervall under induktionskemoterapin och efter administrering av 90Y ibritumomab tiuxetan fram till den slutliga svarsbedömningen (3 månader efter radioimmunkonjugatdosen). Därefter kommer dessa parametrar att upprepas kvartalsvis under de första 2 åren och vid eventuella återhämtningsbesök därefter. Långtidsbiverkningar inkluderar utvecklingen av myelodysplastiskt syndrom och akut myeloid leukemi, andra sekundära cancerformer.

Immunkvantifiering och vaccinspecifik immunitet (serologi) kommer också att analyseras under den långsiktiga uppföljningsperioden.

Studien förväntas pågå under en 24-månadersperiod. Resultaten från tid till händelse kommer att fortsätta att bedömas under uppföljningsperioden, planerad att avslutas 2 år efter att den sista patienten har fått 90Y-RIT. Återstaging kommer att utföras efter 3 och 6 cykler av R-CHOP-induktionsterapin och 3 månader efter administreringen av 90Y-RIT (slutlig responsbedömning). Därefter kommer omställning att utföras var sjätte månad tills den tvååriga uppföljningsperioden är slut.