Y90 Ibritumomab Tiuxetan Post-R-CHOP-chemotherapie voor folliculair lymfoom in een gevorderd stadium (ZEVISS)

Dit is een prospectieve, niet-gerandomiseerde, open-label, single-center fase II-studie van R-CHOP gevolgd door 90Y-RIT bij patiënten met niet eerder behandeld hoog-risico folliculair non-Hodgkin-lymfoom in een gevorderd stadium.

Patiënten die aan alle inclusiecriteria (en geen exclusiecriteria) voldoen, krijgen eerstelijnsbehandeling met het R-CHOP-regime. R-CHOP omvat rituximab 375 milligram per vierkante meter (mg/m2) intraveneus (IV), cyclofosfamide 750 mg/m2 IV, doxorubicine 50 mg/m2 IV en vincristine 1,4 mg/m2 IV (tot een maximale dosis van 2,0 mg) op dag 1 en prednison 100 mg per os (po) dagelijks gedurende 5 dagen. Behandelingscycli worden elke 3 weken herhaald voor een totaal van 6 cycli. Patiënten zullen worden beoordeeld op respons volgens de na 3 en 6 cycli van R-CHOP (zie responsdefinities hieronder).

Dosisaanpassingen voor niet-hematologische en hematologische bijwerkingen worden geleid door NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 3.0 (CTCAE). Na 3 cycli van R-CHOP zullen patiënten met ziekteprogressie het onderzoek verlaten, terwijl responders doorgaan met verdere behandeling. Patiënten met een stabiele ziekte kunnen doorgaan met het protocol of stoppen met de studie, zoals beslist door de behandelend arts. De uiteindelijke evaluatie van de respons op R-CHOP-inductie vindt plaats 4-6 weken na de 6e cyclus. Patiënten met ziekteprogressie zullen het onderzoek verlaten, terwijl degenen met stabiele ziekte en bewijs van respons in aanmerking komen voor post-inductie 90Y-RIT.

Post-inductie 90Y-RIT zal worden toegediend binnen 4-8 weken na voltooiing van het R-CHOP-regime. Patiënten moeten voldoen aan criteria voor toediening van 90Y-RIT-therapie, waaronder: (1) het bereiken van ten minste stabiele ziekte, bepaald 4-6 weken na voltooiing van de R-CHOP-therapie; (2) herhaal beenmergonderzoek dat minder dan 25% mergbetrokkenheid bij folliculair lymfoom bevestigt; en (3) aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm3. Geschikte patiënten krijgen op dag 1 een infuus met rituximab 250 mg/m2, een week later (dag 8) gevolgd door een extra dosis rituximab en een enkele dosis 90Y ibritumomabtiuxetan in een dosis van 0,4 milliCurries per kilogram (mCi/kg) voor patiënten met een aantal bloedplaatjes ≥150.000/mm3 of 0,3 mCi/kg voor patiënten met bloedplaatjes <150.000/kubieke millimeter (mm3). De maximale dosis, ongeacht het gewicht, is 32 mCi. Dosimetrie- en beeldvormingsonderzoeken voor biodistributie worden niet verplicht gesteld in dit protocol.

Het primaire eindpunt van de studie is het uiteindelijke complete responspercentage (CR), gedefinieerd volgens de criteria van de International Working Group en gemeten 3 maanden na voltooiing van de behandeling (gemeten vanaf dag 1 van de 90Y-RIT-therapie). Daarom impliceert CR de eliminatie van alle lymfoommanifestaties, inclusief volledige verdwijning van alle detecteerbare klinische en radiografische bewijzen van ziekte en alle ziektegerelateerde symptomen indien aanwezig vóór de therapie.

Secundaire uitkomsten omvatten de bepaling van de totale en partiële respons (PR)-percentages en de conversie van partiële respons/stabiele ziekte naar complete respons. Een subgroep van patiënten (met analyse van de polymerasekettingreactie (PCR) vóór de behandeling positief voor de kenmerkende t(14;18)(q32;q21) B-cellymfoom-2-gen/Immunoglobuline Heavy chain (BCL2/IGH)-translocatie geassocieerd met folliculaire lymfoom) zal worden gecontroleerd door middel van kwantitatieve PCR op minimale resterende ziekte en er zullen moleculaire remissiepercentages worden gedocumenteerd (conversie van PCR positief naar negatief). Time-to-event-resultaten omvatten tijd tot behandelingsfalen, tijd tot progressie en algehele overleving. De frequentie en ernst van bijwerkingen worden geregistreerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 3.0 (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI). De veiligheid en verdraagbaarheid van de onderzoeksgeneesmiddelen zullen met tussenpozen van 2 weken worden beoordeeld aan de hand van relevante laboratoriumparameters tijdens de inductiechemotherapie en na toediening van 90Y ibritumomabtiuxetan tot de definitieve responsbeoordeling (3 maanden na de dosis radio-immunoconjugaat). Daarna zullen deze parameters gedurende de eerste 2 jaar elk kwartaal worden herhaald, en bij elk herplaatsingsbezoek daarna. Langdurige bijwerkingen omvatten de ontwikkeling van myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie, andere secundaire kankers.

Immunokwantificering en vaccinspecifieke immuniteit (serologie) zullen ook worden getest tijdens de follow-upperiode op lange termijn.

De studie zal naar verwachting worden opgebouwd over een periode van 24 maanden. De time-to-event-uitkomsten zullen verder worden beoordeeld in de follow-upperiode, die volgens planning eindigt 2 jaar nadat de laatste patiënt 90Y-RIT heeft gekregen. Herstadiëring vindt plaats na 3 en 6 cycli van de R-CHOP-inductietherapie en 3 maanden na toediening van 90Y-RIT (eindbeoordeling van de respons). Daarna zal om de 6 maanden een herstadiëring worden uitgevoerd tot voltooiing van de follow-upperiode van 2 jaar.