Y90 Ибритумомаб Тиуксетан после химиотерапии R-CHOP при фолликулярной лимфоме на поздних стадиях (ZEVISS)

Это проспективное, нерандомизированное, открытое, одноцентровое исследование II фазы R-CHOP с последующей 90Y-RIT у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной неходжкинской лимфомой высокого риска на поздних стадиях.

Пациенты, которые соответствуют всем критериям включения (и не критериям исключения), будут получать лечение первой линии по схеме R-CHOP. R-CHOP включает ритуксимаб 375 мг на квадратный метр (мг/м2) внутривенно (в/в), циклофосфамид 750 мг/м2 в/в, доксорубицин 50 мг/м2 в/в и винкристин 1,4 мг/м2 в/в (до максимальной дозы 2,0 мг) в день. 1 и преднизолон 100 мг per os (перорально) ежедневно в течение 5 дней. Циклы лечения будут повторяться каждые 3 недели, всего 6 циклов. Пациенты будут оцениваться на предмет ответа в соответствии с результатами после 3 и 6 циклов R-CHOP (см. определения ответа ниже).

Модификации дозы для негематологических и гематологических нежелательных явлений будут определяться Общими терминологическими критериями NCI для нежелательных явлений, версия 3.0 (CTCAE). После 3 циклов R-CHOP пациенты с прогрессированием заболевания выбывают из исследования, а лица, ответившие на лечение, продолжают лечение. Пациенты со стабильным заболеванием могут продолжать следовать протоколу или прекратить исследование по решению лечащего врача. Окончательная оценка ответа на индукцию R-CHOP будет проводиться через 4-6 недель после 6-го цикла. Пациенты с прогрессированием заболевания выйдут из исследования, а пациенты со стабильным заболеванием и признаками ответа будут иметь право на постиндукционную 90Y-RIT.

Постиндукционная 90Y-RIT будет вводиться в течение 4-8 недель после завершения режима R-CHOP. Пациенты должны соответствовать критериям для назначения терапии 90Y-RIT, включая: (1) достижение по крайней мере стабильного заболевания, определяемое через 4-6 недель после завершения терапии R-CHOP; (2) повторное исследование костного мозга, подтверждающее поражение менее 25% костного мозга фолликулярной лимфомой; и (3) количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм3. Подходящие пациенты получат инфузию ритуксимаба 250 мг/м2 в 1-й день, а затем через неделю (8-й день) дополнительную дозу ритуксимаба и однократную дозу 90Y ибритумомаба тиуксетана в дозе 0,4 миллиКюри на килограмм (мКи/кг) в течение пациентов с количеством тромбоцитов ≥150 000/мм3 или 0,3 мКи/кг для пациентов с тромбоцитами <150 000/кубический миллиметр (мм3). Максимальная доза вне зависимости от веса составит 32 мКи. Дозиметрические и визуализирующие исследования биораспределения не будут обязательными в этом протоколе.

Первичной конечной точкой исследования является окончательный показатель полного ответа (ПО), определенный в соответствии с критериями Международной рабочей группы и измеренный через 3 месяца после завершения лечения (измеряется с 1-го дня терапии 90Y-RIT). Следовательно, CR подразумевает устранение всех проявлений лимфомы, включая полное исчезновение всех выявляемых клинических и рентгенологических признаков заболевания и всех связанных с заболеванием симптомов, если они присутствовали до терапии.

Вторичные результаты включают определение общего и частичного ответа (PR) и преобразование частичного ответа/стабильного заболевания в полный ответ. Подгруппа пациентов (с положительным анализом полимеразной цепной реакции (ПЦР) до лечения на характерную транслокацию гена t(14;18)(q32;q21) В-клеточной лимфомы-2/тяжелой цепи иммуноглобулина (BCL2/IGH), связанную с фолликулярной лимфома) будет отслеживаться с помощью количественной ПЦР на наличие минимальной остаточной болезни, и будут документированы показатели молекулярной ремиссии (преобразование положительного результата ПЦР в отрицательный). Исходы времени до события будут включать время до неудачи лечения, время до прогрессирования и общую выживаемость. Частота и тяжесть побочных эффектов будут регистрироваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений версии 3.0 (CTCAE) Национального института рака (NCI). Безопасность и переносимость исследуемых препаратов будут оцениваться по соответствующим лабораторным параметрам с 2-недельными интервалами во время индукционной химиотерапии и после введения 90Y ибритумомаба тиуксетана до окончательной оценки ответа (через 3 месяца после дозы радиоиммуноконъюгата). После этого эти параметры будут повторяться ежеквартально в течение первых 2 лет, а затем при каждом повторном посещении. Долгосрочные нежелательные явления включают развитие миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза, других вторичных онкологических заболеваний.

Иммуноколичественный анализ и вакциноспецифический иммунитет (серология) также будут анализироваться в течение длительного периода наблюдения.

Ожидается, что исследование будет проводиться в течение 24 месяцев. Исходы времени до события будут продолжать оцениваться в течение периода наблюдения, который должен закончиться через 2 года после того, как последний пациент получил 90Y-RIT. Рестадирование будет проведено после 3 и 6 циклов индукционной терапии R-CHOP и через 3 месяца после введения 90Y-RIT (окончательная оценка ответа). После этого повторное определение будет проводиться каждые 6 месяцев до завершения 2-летнего периода наблюдения.