Y90 Ibritumomab Tiuxetan Chemotherapie nach R-CHOP für follikuläres Lymphom im fortgeschrittenen Stadium (ZEVISS)

Dies ist eine prospektive, nicht randomisierte, offene, monozentrische Phase-II-Studie mit R-CHOP, gefolgt von 90Y-RIT, bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium mit hohem Risiko.

Patienten, die alle Einschlusskriterien (und keine Ausschlusskriterien) erfüllen, erhalten eine Erstlinienbehandlung mit dem R-CHOP-Schema. R-CHOP umfasst Rituximab 375 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m2) intravenös (IV), Cyclophosphamid 750 mg/m2 IV, Doxorubicin 50 mg/m2 IV und Vincristin 1,4 mg/m2 IV (bis zu einer maximalen Dosis von 2,0 mg) am Tag 1 und Prednison 100 mg per os (po) täglich für 5 Tage. Die Behandlungszyklen werden alle 3 Wochen für insgesamt 6 Zyklen wiederholt. Das Ansprechen der Patienten wird nach 3 und 6 Zyklen von R-CHOP beurteilt (siehe nachstehende Definitionen des Ansprechens).

Dosisanpassungen für nicht-hämatologische und hämatologische unerwünschte Ereignisse richten sich nach den NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE). Nach 3 Zyklen R-CHOP verlassen Patienten mit Krankheitsprogression die Studie, während Responder die weitere Behandlung fortsetzen. Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf können das Protokoll fortsetzen oder die Studie abbrechen, je nach Entscheidung des behandelnden Arztes. Die endgültige Bewertung des Ansprechens auf die R-CHOP-Induktion findet 4-6 Wochen nach dem 6. Zyklus statt. Patienten mit Krankheitsprogression werden die Studie verlassen, während Patienten mit stabiler Krankheit und Anzeichen eines Ansprechens für eine 90Y-RIT nach der Induktion in Frage kommen.

Post-Induktion 90Y-RIT wird innerhalb von 4-8 Wochen nach Abschluss des R-CHOP-Regimes verabreicht. Die Patienten müssen die Kriterien für die Verabreichung einer 90Y-RIT-Therapie erfüllen, einschließlich: (1) Erreichen einer zumindest stabilen Erkrankung, bestimmt 4–6 Wochen nach Abschluss der R-CHOP-Therapie; (2) wiederholte Knochenmarkuntersuchung, die weniger als 25 % Knochenmarkbeteiligung mit follikulärem Lymphom bestätigt; und (3) Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm3. Geeignete Patienten erhalten an Tag 1 eine Infusion von 250 mg/m2 Rituximab, gefolgt eine Woche später (Tag 8) von einer zusätzlichen Dosis von Rituximab und einer Einzeldosis von 90Y Ibritumomab Tiuxetan in einer Dosis von 0,4 MilliCurries pro Kilogramm (mCi/kg). Patienten mit einer Thrombozytenzahl ≥ 150.000/mm3 oder 0,3 mCi/kg bei Patienten mit Thrombozyten < 150.000/Kubikmillimeter (mm3). Die Höchstdosis beträgt unabhängig vom Gewicht 32 mCi. Dosimetrie- und Bildgebungsstudien zur Bioverteilung werden in diesem Protokoll nicht vorgeschrieben.

Der primäre Endpunkt für die Studie ist die endgültige Rate des vollständigen Ansprechens (CR), die gemäß den Kriterien der International Working Group definiert und 3 Monate nach Abschluss der Behandlung gemessen wird (gemessen ab Tag 1 der 90Y-RIT-Therapie). Daher impliziert CR die Eliminierung aller Lymphommanifestationen, einschließlich des vollständigen Verschwindens aller nachweisbaren klinischen und röntgenologischen Anzeichen einer Krankheit und aller krankheitsbezogenen Symptome, falls sie vor der Therapie vorhanden waren.

Zu den sekundären Ergebnissen gehören die Bestimmung der Gesamt- und Teilansprechraten (PR) und die Umwandlung von Teilansprechen/stabiler Erkrankung in vollständiges Ansprechen. Eine Untergruppe von Patienten (mit Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Analyse vor der Behandlung positiv für die charakteristische Translokation des t(14;18)(q32;q21) B-Zell-Lymphom-2-Gens/der Immunglobulin-Schwerkette (BCL2/IGH) im Zusammenhang mit Follikel Lymphom) werden durch quantitative PCR auf minimale Resterkrankung überwacht und es werden molekulare Remissionsraten dokumentiert (Umwandlung von PCR-positiv zu negativ). Die Zeit-bis-Ereignis-Ergebnisse umfassen die Zeit bis zum Behandlungsversagen, die Zeit bis zur Progression und das Gesamtüberleben. Häufigkeit und Schweregrad von Nebenwirkungen werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) erfasst. Die Sicherheit und Verträglichkeit der Studienmedikamente wird durch relevante Laborparameter in 2-Wochen-Intervallen während der Induktionschemotherapie und nach der Verabreichung von 90Y Ibritumomab-Tiuxetan bis zur endgültigen Beurteilung des Ansprechens (3 Monate nach der Radioimmunkonjugat-Dosis) bewertet. Danach werden diese Parameter in den ersten 2 Jahren vierteljährlich und danach bei jedem Re-Staging-Besuch wiederholt. Zu den langfristigen unerwünschten Ereignissen gehören die Entwicklung des myelodysplastischen Syndroms und der akuten myeloischen Leukämie sowie anderer sekundärer Krebsarten.

Immunquantifizierung und impfstoffspezifische Immunität (Serologie) werden ebenfalls während der langfristigen Nachbeobachtungsphase getestet.

Die Studie wird voraussichtlich über einen Zeitraum von 24 Monaten anwachsen. Die Time-to-Event-Ergebnisse werden weiterhin in der Nachbeobachtungsphase bewertet, die 2 Jahre nach Erhalt der 90Y-RIT durch den letzten Patienten enden soll. Das Re-Staging wird nach 3 und 6 Zyklen der R-CHOP-Induktionstherapie und 3 Monate nach der Verabreichung von 90Y-RIT (endgültige Beurteilung des Ansprechens) durchgeführt. Danach erfolgt alle 6 Monate ein Restaging bis zum Abschluss der 2-jährigen Nachbeobachtungszeit.