Y90 Ibritumomab Tiuxetan Post R-CHOP Chemioterapia w zaawansowanym stadium chłoniaka grudkowego (ZEVISS)

Jest to prospektywne, nierandomizowane, otwarte, jednoośrodkowe badanie fazy II R-CHOP, a następnie 90Y-RIT u pacjentów z wcześniej nieleczonym, zaawansowanym stadium chłoniaka grudkowego nieziarniczego wysokiego ryzyka.

Pacjenci, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia (i nie spełniają kryteriów wykluczenia), otrzymają leczenie pierwszego rzutu według schematu R-CHOP. R-CHOP obejmuje rytuksymab 375 miligramów na metr kwadratowy (mg/m2) dożylnie (IV), cyklofosfamid 750 mg/m2 IV, doksorubicynę 50 mg/m2 IV i winkrystynę 1,4 mg/m2 IV (do maksymalnej dawki 2,0 mg) w dniu 1 i prednison 100mg per os (po) codziennie przez 5 dni. Cykle leczenia będą powtarzane co 3 tygodnie, w sumie 6 cykli. Pacjenci będą oceniani pod kątem odpowiedzi zgodnie z po 3 i 6 cyklach R-CHOP (patrz definicje odpowiedzi poniżej).

Modyfikacje dawki w przypadku niehematologicznych i hematologicznych zdarzeń niepożądanych będą opierać się na wytycznych NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE). Po 3 cyklach R-CHOP pacjenci z progresją choroby przestaną brać udział w badaniu, podczas gdy osoby reagujące będą kontynuować dalsze leczenie. Pacjenci ze stabilną chorobą mogą kontynuować protokół lub przerwać badanie, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego. Ostateczna ocena odpowiedzi na indukcję R-CHOP nastąpi 4-6 tygodni po 6. cyklu. Pacjenci z progresją choroby zostaną wykluczeni z badania, podczas gdy pacjenci ze stabilną chorobą i dowodem odpowiedzi będą kwalifikować się do poindukcyjnej 90Y-RIT.

Poindukcyjna 90Y-RIT zostanie podana w ciągu 4-8 tygodni od zakończenia schematu R-CHOP. Pacjenci muszą spełniać kryteria zastosowania terapii 90Y-RIT, w tym: (1) osiągnięcie co najmniej stabilnej choroby stwierdzonej po 4-6 tygodniach od zakończenia terapii R-CHOP; (2) powtórne badanie szpiku kostnego potwierdzające zajęcie szpiku przez mniej niż 25% chłoniaka grudkowego; oraz (3) liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm3. Kwalifikujący się pacjenci otrzymają infuzję rytuksymabu 250 mg/m2 pierwszego dnia, a tydzień później (dzień 8) dodatkową dawkę rytuksymabu i pojedynczą dawkę 90Y ibrytumomabu tiuksetanu w dawce 0,4 miliCurries na kilogram (mCi/kg) dla pacjentów z liczbą płytek krwi ≥150 000/mm3 lub 0,3 mCi/kg u pacjentów z liczbą płytek krwi <150 000/milimetr sześcienny (mm3). Maksymalna dawka niezależnie od wagi wyniesie 32 mCi. Badania dozymetryczne i obrazowe w celu biodystrybucji nie będą wymagane w niniejszym protokole.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest odsetek ostatecznych odpowiedzi całkowitych (CR), określony zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej i mierzony 3 miesiące po zakończeniu leczenia (mierzony od 1. dnia terapii 90Y-RIT). Zatem CR oznacza eliminację wszystkich objawów chłoniaka, w tym całkowite zniknięcie wszystkich wykrywalnych klinicznych i radiograficznych dowodów choroby oraz wszystkich objawów związanych z chorobą, jeśli występowały przed terapią.

Wyniki drugorzędowe obejmują określenie wskaźników odpowiedzi ogólnej i częściowej (PR) oraz konwersję odpowiedzi częściowych/stabilnej choroby na odpowiedzi całkowite. Podgrupa pacjentów (z dodatnim wynikiem analizy reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed leczeniem na obecność charakterystycznej translokacji genu chłoniaka 2 z komórek B t(14;18)(q32;q21)/immunoglobuliny związanej z chłoniak) będą monitorowane za pomocą ilościowego PCR pod kątem minimalnej choroby resztkowej i będą miały udokumentowane wskaźniki remisji molekularnej (konwersja z wyniku PCR dodatniego na ujemny). Wyniki czasu do zdarzenia obejmują czas do niepowodzenia leczenia, czas do progresji i całkowite przeżycie. Częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych zostaną odnotowane zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych w wersji 3.0 (CTCAE) National Cancer Institute (NCI). Bezpieczeństwo i tolerancja badanych leków będą oceniane za pomocą odpowiednich parametrów laboratoryjnych w odstępach 2-tygodniowych podczas chemioterapii indukcyjnej i po podaniu 90Y ibrytumomabu tiuksetanu do ostatecznej oceny odpowiedzi (3 miesiące po dawce radioimmunokoniugatu). Następnie parametry te będą powtarzane co kwartał przez pierwsze 2 lata, a następnie podczas każdej ponownej wizyty kontrolnej. Długoterminowe zdarzenia niepożądane obejmują rozwój zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej, innych nowotworów wtórnych.

Immunoilościowe i specyficzna dla szczepionki odporność (serologia) będą również badane podczas długoterminowego okresu obserwacji.

Oczekuje się, że badanie będzie naliczane przez okres 24 miesięcy. Wyniki dotyczące czasu do zdarzenia będą nadal oceniane w okresie obserwacji, którego zakończenie zaplanowano na 2 lata po otrzymaniu przez ostatniego pacjenta 90Y-RIT. Ponowna ocena zostanie przeprowadzona po 3 i 6 cyklach terapii indukcyjnej R-CHOP oraz po 3 miesiącach od podania 90Y-RIT (ostateczna ocena odpowiedzi). Następnie co 6 miesięcy, aż do zakończenia 2-letniego okresu obserwacji, przeprowadzane będzie ponowne ocenianie.