Inverser la résistance hormonale dans le cancer du sein avancé avec le pazopanib

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude, et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi.

   - Les procédures menées dans le cadre de la gestion clinique de routine du sujet (par exemple, numération globulaire, étude d'imagerie) et obtenues avant le consentement éclairé signé peuvent être utilisées à des fins de dépistage ou de référence à condition que ces tests soient obtenus comme spécifié dans le protocole).

2. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable. Les sites de la maladie qui sont évaluables pour la progression mais non mesurables selon les directives RECIST comprennent :

   • Lésions osseuses
   • Lésions préalablement irradiées
   • Manifestations cutanées (lésions non discrètes uniquement)
3. Âge ≥ 18 ans.

4. Femmes ménopausées définies par l'un des critères :

   • Absence de règles spontanées depuis au moins 12 mois si le sujet a ≥ 50 ans ;
   • Aménorrhée depuis au moins 12 mois si le sujet est < 50 ans, avec de l'œstradiol sérique dans la fourchette post-ménopausique institutionnelle ;
   • Ovariectomie bilatérale ;
   • Si hystérectomie antérieure mais ovaires intacts, doit avoir ≥ 55 ans ou avoir de l'œstradiol sérique dans la plage postménopausique ;
   • Si préménopausée, doit être sous agoniste de la GnRH (leuprolide ou goséréline) avec des taux sériques d'œstradiol dans la fourchette postménopausique institutionnelle.
5. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Carcinome du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou aux récepteurs de la progestérone (PgR) confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie non résécable, localement avancée et/ou métastatique (AJCC Stade IV).

7. Les sujets doivent avoir reçu une hormonothérapie antérieure pour le traitement du cancer du sein comme suit :

   • La progression doit être documentée lors de la prise d'un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase, y compris l'anastrozole ou le létrozole.
   • Pas plus de 2 traitements hormonaux antérieurs pour la maladie métastatique.
   • Si l'hormonothérapie a été administrée dans le cadre adjuvant, les sujets doivent avoir reçu un traitement pendant au moins 6 mois avant de développer une maladie métastatique.

   Remarque : Un régime séquentiel de tamoxifène/IA en situation adjuvante est considéré comme une seule thérapie

   - Si l'hormonothérapie a été administrée dans le cadre métastatique, les sujets doivent avoir reçu un traitement pendant au moins 3 mois avant la progression

8. Les sujets dont les tumeurs surexpriment ErbB2 sont éligibles à condition qu'ils aient progressé après un traitement comprenant du trastuzumab et/ou du lapatinib.

   Remarque pour le lapatinib antérieur : les sujets doivent avoir terminé le traitement avec le lapatinib au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

   Remarque concernant le trastuzumab antérieur : les sujets qui ont reçu le traitement hebdomadaire Q3, Q2 hebdomadaire ou Q1 hebdomadaire doivent avoir terminé le traitement par trastuzumab au moins 3 semaines, 2 semaines ou 1 semaine, respectivement, avant la première dose du médicament à l'étude.

9. Fonction hématologique et hépatique adéquate telle que définie dans le tableau 1 du protocole
10. Les sujets doivent avoir interrompu le traitement hormonal substitutif (THS) (par exemple, comprimés d'œstrogènes conjugués, USP ou prémarin), au moins 28 jours avant de recevoir la première dose de traitement randomisé.
11. La radiothérapie avant le début du traitement est autorisée dans une zone limitée (par exemple, traitement palliatif des métastases osseuses douloureuses), s'il ne s'agit pas du seul site de la maladie. Les sujets doivent avoir terminé le traitement au moins une semaine avant le début des médicaments à l'étude et doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement.
12. Le traitement par bisphosphonate ou inhibiteur du ligand RANK pour les métastases osseuses est autorisé. L'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les sujets sans maladie osseuse, sauf pour le traitement de l'ostéoporose, n'est pas autorisée ;
13. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure de pazopanib
2. Niveaux préménopausiques d'œstradiol ou menstruations en cours (voir les définitions de la ménopause ci-dessus).
3. Métastases connues du système nerveux central (SNC) ou carcinose leptoméningée. Le dépistage par des études d'imagerie du SNC (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) n'est requis que si le sujet présente des signes cliniques suggérant une métastase du SNC.
4. Antécédents d'une autre tumeur maligne active. Remarque : Les sujets qui ont eu une autre tumeur maligne et qui n'ont pas eu de maladie pendant 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanomateux complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.

5. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant interférer avec l'administration orale, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Syndrome de malabsorption
   • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude
   • Maladie inflammatoire de l'intestin
   • Colite ulcéreuse ou autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
   • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
6. Présence d'une infection non maîtrisée.
7. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms.

8. Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

   • Angioplastie ou pose de stent
   • Infarctus du myocarde
   • Une angine instable
   • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
   • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
9. Insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA).
10. Utilisation d'un agent expérimental, y compris un agent anticancéreux expérimental, dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Utilisation antérieure d'un médicament expérimental qui cible le VEGF ou les récepteurs du VEGF.
12. Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est > Grade 1 et/ou dont la sévérité progresse.

13. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg).

    Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. La tension artérielle doit être réévaluée avant le début du traitement à l'étude. Les valeurs moyennes de SBP/DBP doivent être < 140/90 mmHg (OU 150/90 mmHg, si ce critère est approuvé par l'équipe d'examen de la sécurité) pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.

14. Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois.

    Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles.

15. Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence de toute plaie, fracture ou ulcère non cicatrisant non lié au cancer (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme majeures).
16. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
17. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude