Zvrácení hormonální rezistence u pokročilého karcinomu prsu s pazopanibem

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotny podřídit se léčbě a sledování.

   - Postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie) a získané před podepsaným informovaným souhlasem mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto testy jsou získány tak, jak je uvedeno v protokolu).

2. Subjekty musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Místa onemocnění, která jsou hodnotitelná z hlediska progrese, ale neměřitelná podle pokynů RECIST, zahrnují:

   • Kostní léze
   • Dříve ozářená léze
   • Kožní projevy (pouze nediskrétní léze)
3. Věk ≥ 18 let.

4. Ženy po menopauze definované jedním z kritérií:

   • Žádná spontánní menstruace po dobu alespoň 12 měsíců, pokud je subjektu ≥ 50 let;
   • amenoreická po dobu alespoň 12 měsíců, je-li pacientka < 50 let, se sérovým estradiolem v rámci ústavního postmenopauzálního rozmezí;
   • Bilaterální ooforektomie;
   • Pokud předchozí hysterektomie, ale intaktní vaječníky, musí být ≥ 55 let nebo musí mít sérový estradiol v postmenopauzálním rozmezí;
   • Pokud je premenopauza, musí být na GnRH agonistovi (leuprolid nebo goserelin) s hladinami estradiolu v séru v rámci ústavního postmenopauzálního rozmezí.
5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER) a/nebo progesteronovým receptorem (PgR) s neresekovatelným, lokálně pokročilým a/nebo metastatickým (AJCC stadium IV) onemocněním.

7. Subjekty musely podstoupit předchozí hormonální terapii pro léčbu rakoviny prsu následovně:

   • Při užívání nesteroidního inhibitoru aromatázy včetně anastrozolu nebo letrozolu musí být zdokumentována progrese.
   • Ne více než 2 předchozí hormonální terapie pro metastatické onemocnění.
   • Pokud byla hormonální terapie podávána v adjuvantní léčbě, subjekty musí dostávat terapii po dobu nejméně 6 měsíců před rozvojem metastatického onemocnění.

   Poznámka: Režim sekvenčního tamoxifenu/AI v adjuvantní léčbě je považován za jednu terapii

   - Pokud byla hormonální léčba podávána v metastatickém nastavení, subjekty musí být léčeny alespoň 3 měsíce před progresí

8. Subjekty, jejichž nádory nadměrně exprimují ErbB2, jsou způsobilé za předpokladu, že progredovaly po terapii, která zahrnovala trastuzumab a/nebo lapatinib.

   Poznámka pro předchozí lapatinib: Subjekty musí dokončit léčbu lapatinibem alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku.

   Poznámka pro předchozí trastuzumab: Subjekty, které dostávaly Q3 týdně, Q2 týdně nebo Q1 týdně, musí dokončit léčbu trastuzumabem alespoň 3 týdny, 2 týdny nebo 1 týden před první dávkou studovaného léku.

9. Přiměřená hematologická a jaterní funkce, jak je definováno v tabulce protokolu 1
10. Subjekty musí přerušit hormonální substituční terapii (HRT) (např. tablety s konjugovanými estrogeny, USP nebo premarin) alespoň 28 dní před podáním první dávky randomizované terapie.
11. Radioterapie před zahájením terapie je povolena v omezené oblasti (např. paliativní léčba bolestivých kostních metastáz), pokud nejde o jediné místo onemocnění. Subjekty musí dokončit léčbu alespoň jeden týden před zahájením studovaných léků a musí se zotavit ze všech toxicit souvisejících s léčbou.
12. Léčba kostních metastáz bisfosfonáty nebo inhibitory RANK ligandu je povolena. Profylaktické použití bisfosfonátů u subjektů bez onemocnění kostí, s výjimkou léčby osteoporózy, není povoleno;
13. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí použití pazopanibu
2. Hladiny estradiolu před menopauzou nebo probíhající menstruace (viz definice menopauzy výše).
3. Známé metastázy do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatóza. Screening pomocí zobrazovacích studií CNS (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě, že má subjekt klinické nálezy naznačující metastázy do CNS.
4. Anamnéza jiné aktivní malignity. Poznámka: Subjekty, které měly jinou malignitu a byly bez onemocnění po dobu 5 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčené in situ karcinomem.

5. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou interferovat s perorálním dávkováním, včetně, ale bez omezení na:

   • Malabsorpční syndrom
   • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva, která by mohla ovlivnit absorpci studovaného léku
   • Zánětlivé onemocnění střev
   • Ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
   • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby
6. Přítomnost nekontrolované infekce.
7. Prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc) >480 ms.

8. Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

   • Angioplastika nebo stentování
   • Infarkt myokardu
   • Nestabilní angina pectoris
   • Operace by-passu koronární tepny
   • Symptomatické onemocnění periferních cév
9. Městnavé srdeční selhání třídy II, III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA).
10. Použití zkoumaného činidla, včetně zkoumaného protirakovinného činidla, během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
11. Předchozí použití zkoumaného léku, který se zaměřuje na VEGF nebo VEGF receptory.
12. Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protirakovinné terapie, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti.

13. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg).

    Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Před zahájením studijní terapie musí být znovu změřen krevní tlak. Průměrné hodnoty SBP/DBP musí být <140/90 mmHg (NEBO 150/90 mmHg, pokud je toto kritérium schváleno týmem pro hodnocení bezpečnosti), aby byl subjekt způsobilý pro studii.

14. Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců.

    Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, které byly léčeny terapeutickými antikoagulancii po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilé.

15. Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu nesouvisejícího s rakovinou (postupy, jako je umístění katétru, které se nepovažují za závažné).
16. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
17. Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost subjektu, poskytnutí informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů