Revertir la resistencia hormonal en el cáncer de mama avanzado con pazopanib

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio, y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.

   - Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de un consentimiento informado firmado pueden utilizarse con fines de detección o línea de base, siempre que estas pruebas se obtengan como se especifica en el protocolo).

2. Los sujetos deben tener una enfermedad medible o evaluable. Los sitios de enfermedades que son evaluables para la progresión pero no medibles según las pautas RECIST incluyen:

   • lesiones óseas
   • Lesiones previamente irradiadas
   • Manifestaciones cutáneas (solo lesiones no discretas)
3. Edad ≥ 18 años.

4. Mujeres posmenopáusicas definidas por uno de los criterios:

   • Sin menstruaciones espontáneas durante al menos 12 meses si el sujeto tiene ≥ 50 años;
   • Amenorreica durante al menos 12 meses si el sujeto tiene < 50 años, con estradiol sérico dentro del rango posmenopáusico institucional;
   • ooforectomía bilateral;
   • Si histerectomía previa pero ovarios intactos, debe tener ≥ 55 años o tener estradiol sérico dentro del rango posmenopáusico;
   • Si es premenopáusica, debe estar tomando un agonista de GnRH (leuprolida o goserelina) con niveles séricos de estradiol dentro del rango posmenopáusico institucional.
5. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2.
6. Carcinoma de mama positivo para receptor de estrógeno (ER) y/o receptor de progesterona (PgR) confirmado histológica o citológicamente con enfermedad no resecable, localmente avanzada y/o metastásica (AJCC Etapa IV).

7. Los sujetos deben haber recibido terapia hormonal previa para el tratamiento del cáncer de mama de la siguiente manera:

   • Se debe documentar la progresión mientras se toma un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, incluidos anastrozol o letrozol.
   • No más de 2 terapias hormonales previas para la enfermedad metastásica.
   • Si se administró terapia hormonal en el entorno adyuvante, los sujetos deben haber recibido terapia durante al menos 6 meses antes de desarrollar enfermedad metastásica.

   Nota: Un régimen secuencial de tamoxifeno/IA en el entorno adyuvante se considera una terapia

   - Si se administró terapia hormonal en el entorno metastásico, los sujetos deben haber recibido terapia durante al menos 3 meses antes de la progresión

8. Los sujetos cuyos tumores sobreexpresan ErbB2 son elegibles siempre que hayan progresado después de la terapia que incluyó trastuzumab y/o lapatinib.

   Nota para lapatinib anterior: los sujetos deben haber completado la terapia con lapatinib al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

   Nota para trastuzumab previo: Los sujetos que recibieron Q3 semanalmente, Q2 semanalmente o Q1 semanalmente deben haber completado la terapia con trastuzumab al menos 3 semanas, 2 semanas o 1 semana, respectivamente, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Función hematológica y hepática adecuada como se define en la Tabla 1 del Protocolo
10. Los sujetos deben haber interrumpido la terapia de reemplazo hormonal (HRT) (por ejemplo, tabletas de estrógenos conjugados, USP o premarin), al menos 28 días antes de recibir la primera dosis de la terapia aleatoria.
11. Se permite la radioterapia antes del inicio de la terapia en un área limitada (p. ej., tratamiento paliativo para metástasis óseas dolorosas), si no es el único sitio de la enfermedad. Los sujetos deben haber completado el tratamiento al menos una semana antes de comenzar con los medicamentos del estudio y deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento.
12. Se permite la terapia con bisfosfonatos o inhibidores de ligandos de RANK para metástasis óseas. No está permitido el uso profiláctico de bisfosfonatos en sujetos sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis;
13. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

1. Uso previo de pazopanib
2. Niveles premenopáusicos de estradiol o menstruaciones en curso (consulte las definiciones de menopausia anteriores).
3. Metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea. La detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [TC] o imágenes por resonancia magnética [MRI]) se requiere solo si el sujeto tiene hallazgos clínicos que sugieran metástasis en el SNC.
4. Historia de otra malignidad activa. Nota: Los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante 5 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.

5. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que podrían interferir con la dosificación oral, incluidas, entre otras, las siguientes:

   • Síndrome de malabsorción
   • Resección mayor del estómago o del intestino delgado que podría afectar la absorción del fármaco del estudio
   • Enfermedad inflamatoria intestinal
   • Colitis ulcerosa u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
   • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
6. Presencia de infección no controlada.
7. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) >480 mseg.

8. Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

   • Angioplastia o colocación de stent
   • Infarto de miocardio
   • angina inestable
   • Cirugía de injerto de by-pass de arteria coronaria
   • Enfermedad vascular periférica sintomática
9. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II, III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
10. Uso de un agente en investigación, incluido un agente contra el cáncer en investigación, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Uso previo de un fármaco en investigación que se dirige al VEGF o a los receptores del VEGF.
12. Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad.

13. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 mmHg).

    Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. Se debe volver a evaluar la presión arterial antes de comenzar la terapia del estudio. Los valores medios de SBP/DBP deben ser <140/90 mmHg (O 150/90 mmHg, si este criterio es aprobado por el equipo de revisión de seguridad) para que un sujeto sea elegible para el estudio.

14. Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses.

    Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles.

15. Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza no relacionada con el cáncer (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes).
16. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
17. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.