Inversione della resistenza ormonale nel carcinoma mammario avanzato con pazopanib

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up.

   - Le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima del consenso informato firmato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che questi test siano ottenuti come specificato nel protocollo).

2. I soggetti devono avere una malattia misurabile o valutabile. I siti della malattia valutabili per la progressione ma non misurabili secondo le linee guida RECIST includono:

   • Lesioni ossee
   • Lesioni precedentemente irradiate
   • Manifestazioni cutanee (solo lesioni non discrete)
3. Età ≥ 18 anni.

4. Donne in postmenopausa definite da uno dei criteri:

   • Assenza di mestruazioni spontanee per almeno 12 mesi se il soggetto ha ≥ 50 anni;
   • Amenorroico da almeno 12 mesi se il soggetto ha meno di 50 anni, con estradiolo sierico entro il range postmenopausale istituzionale;
   • ovariectomia bilaterale;
   • Se precedente isterectomia ma ovaie intatte, deve avere un'età ≥ 55 anni o avere estradiolo sierico entro il range postmenopausale;
   • Se in premenopausa, deve assumere un agonista del GnRH (leuprolide o goserelin) con livelli sierici di estradiolo entro l'intervallo postmenopausale istituzionale.
5. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER) e/o al recettore del progesterone (PgR) confermato istologicamente o citologicamente con malattia non resecabile, localmente avanzata e/o metastatica (stadio AJCC IV).

7. I soggetti devono aver ricevuto una precedente terapia ormonale per il trattamento del carcinoma mammario come segue:

   • La progressione deve essere documentata durante l'assunzione di un inibitore dell'aromatasi non steroideo inclusi anastrozolo o letrozolo.
   • Non più di 2 precedenti terapie ormonali per malattia metastatica.
   • Se la terapia ormonale è stata somministrata nel contesto adiuvante, i soggetti devono aver ricevuto la terapia per almeno 6 mesi prima di sviluppare la malattia metastatica.

   Nota: un regime di tamoxifene/IA sequenziale nel contesto adiuvante è considerato una terapia

   - Se la terapia ormonale è stata somministrata nel contesto metastatico, i soggetti devono aver ricevuto la terapia per almeno 3 mesi prima della progressione

8. I soggetti i cui tumori sovraesprimono ErbB2 sono ammissibili a condizione che siano progrediti dopo la terapia che includeva trastuzumab e/o lapatinib.

   Nota per lapatinib precedente: i soggetti devono aver completato la terapia con lapatinib almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

   Nota per trastuzumab precedente: i soggetti che hanno ricevuto Q3 settimanale, Q2 settimanale o Q1 settimanale devono aver completato la terapia con trastuzumab almeno 3 settimane, 2 settimane o 1 settimana, rispettivamente, prima della prima dose del farmaco in studio.

9. Adeguata funzione ematologica ed epatica come definita nella Tabella 1 del protocollo
10. I soggetti devono aver interrotto la terapia ormonale sostitutiva (HRT) (ad es. compresse di estrogeni coniugati, USP o premarin), almeno 28 giorni prima di ricevere la prima dose della terapia randomizzata.
11. La radioterapia prima dell'inizio della terapia è consentita in un'area limitata (ad esempio, trattamento palliativo per metastasi ossee dolorose), se non è l'unica sede della malattia. I soggetti devono aver completato il trattamento almeno una settimana prima di iniziare i farmaci in studio e devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate al trattamento.
12. È consentita la terapia con bifosfonati o inibitori del ligando RANK per le metastasi ossee. Non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in soggetti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi;
13. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

1. Uso precedente di pazopanib
2. Livelli premenopausali di estradiolo o mestruazioni in corso (vedere le definizioni di menopausa sopra).
3. Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea. Lo screening con studi di imaging del SNC (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se il soggetto presenta reperti clinici suggestivi di metastasi del SNC.
4. Storia di un altro tumore maligno attivo. Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono liberi da malattia da 5 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.

5. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che potrebbero interferire con la somministrazione orale, inclusi, ma non limitati a:

   • Sindrome da malassorbimento
   • Resezione importante dello stomaco o dell'intestino tenue che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio
   • Malattia infiammatoria intestinale
   • Colite ulcerosa o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
   • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
6. Presenza di infezione incontrollata.
7. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) >480 msec.

8. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

   • Angioplastica o stent
   • Infarto miocardico
   • Angina instabile
   • Chirurgia dell'innesto di by-pass coronarico
   • Malattia vascolare periferica sintomatica
9. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
10. Uso di un agente sperimentale, incluso un agente antitumorale sperimentale, entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
11. Uso precedente di un farmaco sperimentale che prende di mira VEGF o recettori VEGF.
12. Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità.

13. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg).

    Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La pressione arteriosa deve essere rivalutata prima dell'inizio della terapia in studio. I valori medi di SBP/DBP devono essere <140/90 mmHg (OR 150/90 mmHg, se questo criterio è approvato dal Safety Review Team) affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.

14. Storia di accidente cerebrovascolare (CVA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi.

    Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane.

15. Intervento chirurgico o trauma maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti non correlate al cancro (procedure come il posizionamento del catetere non considerate gravi).
16. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
17. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio