Umkehrung der Hormonresistenz bei fortgeschrittenem Brustkrebs mit Pazopanib

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten.

   - Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, Bildgebungsstudie) und vor der unterzeichneten Einverständniserklärung erhalten wurden, können für Screening- oder Baseline-Zwecke verwendet werden, vorausgesetzt, diese Tests werden wie im Protokoll angegeben durchgeführt).

2. Die Probanden müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit haben. Zu den Krankheitsstellen, die für eine Progression auswertbar, aber gemäß den RECIST-Richtlinien nicht messbar sind, gehören:

   • Knochenläsionen
   • Zuvor bestrahlte Läsionen
   • Kutane Manifestationen (nur nicht diskrete Läsionen)
3. Alter ≥ 18 Jahre.

4. Postmenopausale Frauen, definiert durch eines der Kriterien:

   • Keine spontane Menstruation für mindestens 12 Monate, wenn die Testperson ≥ 50 Jahre alt ist;
   • Amenorrhoisch für mindestens 12 Monate, wenn das Subjekt < 50 Jahre alt ist, mit Serumöstradiol innerhalb des institutionellen postmenopausalen Bereichs;
   • Bilaterale Ovarektomie;
   • Bei vorheriger Hysterektomie, aber intakten Eierstöcken, muss ≥ 55 Jahre alt sein oder Serumöstradiol im postmenopausalen Bereich aufweisen;
   • Wenn prämenopausal, muss ein GnRH-Agonist (Leuprolid oder Goserelin) mit Serumöstradiolspiegeln innerhalb des institutionellen postmenopausalen Bereichs sein.
5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Östrogenrezeptor (ER)- und/oder Progesteronrezeptor (PgR)-positives Karzinom der Brust mit inoperabler, lokal fortgeschrittener und/oder metastasierter Erkrankung (AJCC-Stadium IV).

7. Die Probanden müssen eine vorherige Hormontherapie zur Behandlung von Brustkrebs wie folgt erhalten haben:

   • Während der Einnahme eines nichtsteroidalen Aromatasehemmers, einschließlich Anastrozol oder Letrozol, muss eine Progression dokumentiert werden.
   • Nicht mehr als 2 vorherige Hormontherapien für metastasierende Erkrankungen.
   • Wenn eine Hormontherapie im adjuvanten Setting verabreicht wurde, müssen die Probanden die Therapie mindestens 6 Monate vor der Entwicklung einer metastasierten Erkrankung erhalten haben.

   Hinweis: Eine Behandlung mit sequentiellem Tamoxifen/AI im adjuvanten Setting wird als eine Therapie betrachtet

   - Wenn eine Hormontherapie in der metastasierten Umgebung verabreicht wurde, müssen die Probanden vor der Progression mindestens 3 Monate lang eine Therapie erhalten haben

8. Patienten, deren Tumoren ErbB2 überexprimieren, sind geeignet, vorausgesetzt, dass sie nach einer Therapie, die Trastuzumab und/oder Lapatinib umfasste, Fortschritte gemacht haben.

   Hinweis für vorheriges Lapatinib: Die Probanden müssen die Therapie mit Lapatinib mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben.

   Hinweis für vorheriges Trastuzumab: Studienteilnehmer, die Q3 wöchentlich, Q2 wöchentlich oder Q1 wöchentlich erhalten haben, müssen die Therapie mit Trastuzumab mindestens 3 Wochen, 2 Wochen bzw. 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben.

9. Angemessene hämatologische und hepatische Funktion, wie in Protokolltabelle 1 definiert
10. Die Probanden müssen die Hormonersatztherapie (HRT) (z. B. Tabletten mit konjugierten Östrogenen, USP oder Premarin) mindestens 28 Tage vor Erhalt der ersten Dosis der randomisierten Therapie abgebrochen haben.
11. Eine Strahlentherapie vor Beginn der Therapie ist in einem begrenzten Bereich zulässig (z. B. palliative Behandlung schmerzhafter Knochenmetastasen), wenn dies nicht der einzige Ort der Erkrankung ist. Die Probanden müssen die Behandlung mindestens eine Woche vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen haben und sich von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben.
12. Eine Bisphosphonat- oder RANK-Liganden-Inhibitor-Therapie bei Knochenmetastasen ist erlaubt. Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Personen ohne Knochenerkrankung, außer zur Behandlung von Osteoporose, ist nicht erlaubt;
13. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Anwendung von Pazopanib
2. Östradiolspiegel vor der Menopause oder anhaltende Menstruation (siehe Definitionen der Menopause oben).
3. Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Karzinomatose. Ein Screening mit ZNS-Bildgebungsstudien (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn der Patient klinische Befunde hat, die auf ZNS-Metastasen hindeuten.
4. Geschichte einer anderen aktiven Malignität. Hinweis: Probanden, die eine andere Malignität hatten und seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind teilnahmeberechtigt.

5. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die orale Verabreichung beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Malabsorptionssyndrom
   • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte
   • Entzündliche Darmerkrankung
   • Colitis ulcerosa oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
   • Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
6. Vorhandensein einer unkontrollierten Infektion.
7. Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) >480 ms.

8. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Angioplastie oder Stenting
   • Herzinfarkt
   • Instabile Angina pectoris
   • Koronararterien-Bypass-Operation
   • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
9. Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert.
10. Verwendung eines Prüfpräparats, einschließlich eines Prüfpräparats gegen Krebs, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Vorherige Anwendung eines Prüfpräparats, das auf VEGF oder VEGF-Rezeptoren abzielt.
12. Jede anhaltende Toxizität aus einer früheren Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet.

13. Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg).

    Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Der Blutdruck muss vor Beginn der Studientherapie erneut beurteilt werden. Die mittleren SBP/DBP-Werte müssen < 140/90 mmHg (OR 150/90 mmHg, wenn dieses Kriterium vom Safety Review Team genehmigt wird) betragen, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.

14. Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (DVT) innerhalb der letzten 6 Monate.

    Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.

15. Größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein von nicht heilenden Wunden, Frakturen oder Geschwüren, die nicht mit Krebs in Zusammenhang stehen (Verfahren wie das Einsetzen eines Katheters werden nicht als schwerwiegend angesehen).
16. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese.
17. Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte