Pharmacodynamie du doripénem entre 4 heures et 1 heure de perfusion chez les patients atteints de pneumonie sous ventilation assistée

Introduction:

Le traitement des agents pathogènes résistants devient plus difficile et seuls quelques nouveaux agents antimicrobiens sont actuellement en développement avec une activité contre les bactéries Gram négatives hautement résistantes. Le doripénème est un agent antibactérien carbapénème avec un large spectre d'activité contre les bactéries Gram-négatives et Gram-positives. Cet agent est souvent utilisé comme dernière ligne de traitement pour les pathogènes nosocomiaux bacilles Gram négatifs hautement résistants. Comme pour les autres bêta-lactamines, le principal indice pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) corrélé à l'efficacité thérapeutique est le temps pendant lequel les concentrations dans les tissus et le sérum sont supérieures à la CMI (t>CMI). Cependant, dans les pays tropicaux, la stabilité des antibiotiques carbapénèmes est une considération importante lorsqu'on envisage une perfusion continue. Par conséquent, une perfusion prolongée peut être une voie d'administration utile pour maximiser l'activité bactéricide. De plus, des changements pharmacocinétiques ont été trouvés pour plusieurs agents antimicrobiens chez des patients gravement malades, y compris la pneumonie associée à la ventilation. Cependant, jusqu'à présent, nous n'avions aucune donnée pour révéler l'indice PK/PD du doripénème chez ces patients gravement malades.

Objectifs:

Évaluer la pharmacodynamie (t>MIC) de 0,5 g toutes les 8 h de doripénème chez des patients atteints de PAV suite à une administration par perfusion de 4 h ou de 1 h.

Données cliniques et de laboratoire : âge, sexe, poids corporel, électrolyte, signes vitaux, score APACHE II, urée, Cr, hémoculture

Préparation et administration des médicaments :

Doripenem sera reconstitué avec une solution saline selon les directives du fabricant, puis administré aux patients selon 2 régimes :

1,0,5 g dans 100 ml de solution saline normale et administré via une pompe à perfusion à débit constant pendant 4 h toutes les 8 h.

2,0,5 g dans 100 ml de solution saline normale et administré via une pompe à perfusion à un débit constant pendant 1 h toutes les 8 h.

Étudier le design:

L'étude est prévue de manière prospective et randomisée chez des patients atteints de PAV. Chaque patient recevra du doripénème en 2 régimes à température ambiante (37°C) consécutivement : (i) perfusion de 0,5 g de doripénème pendant 4 h via une pompe à perfusion à débit constant toutes les 8 h ; (ii) perfusion de 0,5 g de doripénème pendant 1 h via une pompe à perfusion à débit constant toutes les 8 h.

Douze patients seront inclus dans cette étude. Après la fin du traitement par doripénème pendant 3 jours dans cette étude, tous les patients recevront d'autres antibiotiques sensibles pour éradiquer leurs infections bactériennes.

Collectes d'échantillons :

L'étude pharmacocinétique du doripénème sera réalisée pendant le traitement par le doripénème.

Des échantillons de sang (environ 2 ml) dans le groupe « 0,5 g de doripénème avec perfusion de 4 h toutes les 8 h » seront obtenus par ponction veineuse directe aux temps suivants : 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7 et 8 h après la 7e dose de doripénem.

Des échantillons de sang (environ 2 ml) dans le groupe « 0,5 g de doripénème avec 1 h de perfusion toutes les 8 h » seront obtenus par ponction veineuse directe aux temps suivants : 1, 1,5, 2, 4, 5, 6, 7 et 8 h après la 7e dose de doripénème.

Tous les échantillons de sang seront autorisés à coaguler puis centrifugés à 2 000 g.

Le sérum obtenu sera conservé à -80°C jusqu'à analyse.

Doripénème :

Les dosages du doripénème par la méthode d'Ikeda K et al. (J Chromatogr B, 2008) sera effectuée au Département de médecine, Faculté de médecine.

Collecte de données cliniques et pathogènes :

1. Les données démographiques initiales des patients (âge, sexe, poids, diagnostic, scores APACHE II) seront recueillies lors de l'inscription à l'étude.
2. Les bacilles Gram négatifs isolés des crachats de 12 patients seront collectés et la CMI du doripénème pour les agents pathogènes sera déterminée par des tests E lors de l'inscription à l'étude.

Durée de l'étude :

Les patients recevront du doripénem pendant 3 jours

Analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique :

La concentration de doripénème dans le plasma sera simulée selon la technique de Monte Carlo (modèle informatique) pour obtenir l'indice PK/PD (40 % T> MIC) et rapportée à % PTA (Probability Target Attainment) et % CFR (Cumulative Faction Response)

Taille de l'échantillon : Douze patients atteints de PAV seront inscrits à cette étude.