Die Pharmakodynamik von Doripenem zwischen 4-stündiger und 1-stündiger Infusion bei Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie

Einführung:

Die Behandlung resistenter Krankheitserreger wird immer schwieriger, und derzeit befinden sich nur wenige neuartige antimikrobielle Wirkstoffe in der Entwicklung, die gegen hochresistente gramnegative Bakterien wirksam sind. Doripenem ist ein Carbapenem-Antibiotikum mit einem breiten Wirkungsspektrum gegen gramnegative und grampositive Bakterien. Dieses Mittel wird häufig als letzte Therapielinie für hochresistente gramnegative Bazillen nosokomialer Pathogene eingesetzt. Wie bei anderen Beta-Lactamen ist der wichtigste pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Index, der mit der therapeutischen Wirksamkeit korreliert, die Zeit, in der die Konzentrationen in Gewebe und Serum über der MHK (t > MHK) liegen. In tropischen Ländern ist die Stabilität von Carbapenem-Antibiotika jedoch ein wichtiger Gesichtspunkt, wenn eine kontinuierliche Infusion in Erwägung gezogen wird. Daher kann eine verlängerte Infusion ein nützlicher Verabreichungsweg sein, um die bakterizide Aktivität zu maximieren. Darüber hinaus wurden pharmakokinetische Veränderungen für mehrere antimikrobielle Wirkstoffe bei kritisch kranken Patienten festgestellt, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie. Bisher liegen uns jedoch keine Daten vor, die den PK/PD-Index von Doripenem bei diesen kritisch kranken Patienten aufzeigen.

Ziele:

Bewertung der Pharmakodynamik (t > MHK) von 0,5 g Doripenem alle 8 Stunden bei Patienten mit VAP nach Verabreichung als 4-stündige Infusion oder 1-stündige Infusion.

Klinische und Labordaten: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Elektrolyt, Vitalfunktionen, APACHE II-Score, BUN, Cr, Blutkultur

Arzneimittelzubereitung und -verabreichung:

Doripenem wird mit Kochsalzlösung gemäß den Richtlinien des Herstellers rekonstituiert und dann den Patienten durch 2 Schemata verabreicht:

1,0,5 g in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung und alle 8 h über eine Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über 4 h verabreicht.

2,0,5 g in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung und alle 8 h über eine Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über 1 h verabreicht.

Studiendesign:

Die Studie ist als prospektive und randomisierte Studie bei Patienten mit VAP geplant. Jeder Patient erhält Doripenem in 2 Schemata bei Raumtemperatur (37 °C) nacheinander: (i) Infusion von 0,5 g Doripenem für 4 h über eine Infusionspumpe mit einer konstanten Flussrate alle 8 h; (ii) Infusion von 0,5 g Doripenem für 1 h über eine Infusionspumpe mit einer konstanten Flussrate alle 8 h.

Zwölf Patienten werden in diese Studie aufgenommen. Nach Abschluss der 3-tägigen Doripenem-Therapie in dieser Studie erhalten alle Patienten andere empfindliche Antibiotika, um ihre bakteriellen Infektionen zu beseitigen.

Musterkollektionen:

Während der Doripenem-Therapie wird eine pharmakokinetische Studie zu Doripenem durchgeführt.

Blutproben (etwa 2 ml) in der Gruppe „0,5 g Doripenem mit 4-stündiger Infusion alle 8 Stunden“ werden durch direkte Venenpunktion zu folgenden Zeiten entnommen: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7 und 8 h nach der 7. Doripenem-Dosis.

Blutproben (ungefähr 2 ml) in der Gruppe „0,5 g Doripenem mit 1-stündiger Infusion alle 8 Stunden“ werden durch direkte Venenpunktion zu den folgenden Zeiten entnommen: 1, 1,5, 2, 4, 5, 6, 7 und 8 Stunden nach der 7. Doripenem-Dosis.

Alle Blutproben werden gerinnen gelassen und dann bei 2.000 g zentrifugiert.

Das gewonnene Serum wird bis zur Analyse bei –80°C gelagert.

Doripenem-Assay:

Die Doripenem-Assays nach dem Verfahren von Ikeda K et al. (J Chromatogr B, 2008) wird an der Medizinischen Fakultät der Medizinischen Fakultät durchgeführt.

Klinische Daten und Erregersammlung:

1. Erste demografische Daten der Patienten (Alter, Geschlecht, Gewicht, Diagnose, APACHE-II-Scores) werden bei der Aufnahme in die Studie erhoben.
2. Die aus dem Sputum von 12 Patienten isolierten gramnegativen Bazillen werden gesammelt und die MHK des Doripenems für Krankheitserreger wird durch E-Tests bei der Aufnahme in die Studie bestimmt.

Studiendauer:

Die Patienten erhalten Doripenem für 3 Tage

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Analyse:

Die Konzentration von Doripenem im Plasma wird in der Monte-Carlo-Technik (Computermodell) simuliert, um den PK/PD-Index (40 % T > MHK) zu erhalten, und an % PTA (Probability Target Attainment) und % CFR (Cumulative Faction Response) gemeldet.

Stichprobengröße: Zwölf Patienten mit VAP werden in diese Studie aufgenommen.