A farmacodinâmica do doripenem entre 4 horas e 1 hora de infusão em pacientes com pneumonia associada à ventilação mecânica

Introdução:

O tratamento de patógenos resistentes está se tornando mais difícil, e apenas alguns novos agentes antimicrobianos estão atualmente em desenvolvimento com atividade contra bactérias Gram negativas altamente resistentes. Doripenem é um agente antibacteriano carbapenêmico com amplo espectro de atividade contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. Este agente é freqüentemente usado como a última linha de terapia para patógenos nosocomiais de bacilos Gram negativos altamente resistentes. Em comum com outros beta-lactâmicos, o principal índice farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) que se correlaciona com a eficácia terapêutica é o tempo em que as concentrações no tecido e no soro estão acima da MIC (t>MIC). No entanto, em países tropicais, a estabilidade dos antibióticos carbapenêmicos é uma consideração importante quando se considera a infusão contínua. Portanto, a infusão prolongada pode ser uma via de administração útil para maximizar a atividade bactericida. Além disso, foram encontradas alterações farmacocinéticas para vários agentes antimicrobianos em pacientes críticos, incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica. No entanto, até agora não tínhamos dados para revelar o índice PK/PD de doripenem nesses pacientes gravemente enfermos.

Objetivos.

Avaliar a farmacodinâmica (t>MIC) de 0,5 g a cada 8 h de doripenem em pacientes com PAV após administração por infusão de 4 h ou infusão de 1 h.

Dados clínicos e laboratoriais: idade, sexo, peso corporal, eletrólito, sinais vitais, escore APACHE II, BUN, Cr, hemocultura

Preparo e administração de medicamentos:

Doripenem será reconstituído com solução salina de acordo com as orientações do fabricante e então administrado aos pacientes por 2 regimes:

1,0,5 g em 100 ml de solução salina normal e administrado por meio de uma bomba de infusão a um fluxo constante durante 4 horas a cada 8 horas.

2,0,5 g em 100 ml de solução salina normal e administrado por meio de uma bomba de infusão a um fluxo constante durante 1 h a cada 8 h.

Design de estudo:

O estudo é planejado como prospectivo e randomizado em pacientes com PAV. Cada paciente receberá doripenem em 2 regimes à temperatura ambiente (37°C) consecutivamente: (i) infusão de 0,5 g de doripenem por 4 h por meio de uma bomba de infusão a uma taxa de fluxo constante a cada 8 h; (ii) infusão de 0,5 g de doripenem por 1 hora em bomba de infusão a fluxo constante a cada 8 horas.

Doze pacientes serão incluídos neste estudo. Após a conclusão da terapia com doripenem por 3 dias neste estudo, todos os pacientes receberão outros antibióticos sensíveis para erradicar suas infecções bacterianas.

Coleções de amostras:

O estudo farmacocinético do doripenem será realizado durante a terapia com doripenem.

As amostras de sangue (aproximadamente 2 ml) do grupo "0,5 g de doripenem com infusão de 4 h a cada 8 h" serão obtidas por punção venosa direta nos seguintes horários: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7 e 8 h após a 7ª dose de doripenem.

Amostras de sangue (aproximadamente 2 ml) do grupo "0,5 g de doripenem com 1 h de infusão a cada 8 h" serão obtidas por punção venosa direta nos seguintes horários: 1, 1,5, 2, 4, 5, 6, 7 e 8 h após a 7ª dose de doripenem.

Todas as amostras de sangue serão coaguladas e depois cetrifugadas a 2.000g.

O soro obtido será armazenado a -80°C até a análise.

Doripenem ensaio:

Os ensaios de doripenem pelo método de Ikeda K et al. (J Chromatogr B, 2008) será realizado no Departamento de Medicina da Faculdade de Medicina.

Coleta de dados clínicos e patógenos:

1. Os dados demográficos iniciais do paciente (idade, sexo, peso, diagnóstico, pontuações APACHE II) serão coletados no momento da inscrição no estudo.
2. Os bacilos Gram negativos isolados do escarro de 12 pacientes serão coletados e a CIM do doripenem para patógenos será determinada por testes de E no momento da inclusão no estudo.

Duração do estudo:

Os pacientes receberão doripenem por 3 dias

Análise farmacocinética e farmacodinâmica:

A concentração de doripenem no plasma será simulada na técnica de Monte Carlo (modelo de computador) para obter o índice PK/PD (40%T>MIC) e relatada para % PTA (Probabilidade de Alcance do Alvo) e % CFR (Resposta de Facção Cumulativa)

Tamanho da amostra: Doze pacientes com PAV serão incluídos neste estudo.