Farmakodynamiken hos Doripenem mellan 4-timmars och 1-timmes infusion hos patienter med ventilationsrelaterad lunginflammation

Introduktion:

Behandlingen av resistenta patogener blir svårare och endast ett fåtal nya antimikrobiella medel är för närvarande under utveckling med aktivitet mot mycket resistenta gramnegativa bakterier. Doripenem är ett karbapenem antibakteriellt medel med ett brett spektrum av aktivitet mot gramnegativa och grampositiva bakterier. Detta medel används ofta som den sista behandlingslinjen för mycket resistenta gramnegativa baciller nosokomiala patogener. I likhet med andra betalaktamer är det huvudsakliga farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) index som korrelerar med den terapeutiska effekten den tid som koncentrationerna i vävnaden och serumet ligger över MIC (t>MIC). I tropiska länder är dock stabiliteten hos karbapenemantibiotika en viktig faktor när man överväger kontinuerlig infusion. Därför kan förlängd infusion vara en användbar administreringsväg för att maximera bakteriedödande aktivitet. Dessutom har farmakokinetiska förändringar hittats för flera antimikrobiella medel hos kritiskt sjuka patienter, inklusive ventilatorrelaterad lunginflammation. Men hittills har vi inte haft några data för att avslöja PK/PD-indexet för doripenem hos dessa kritiskt sjuka patienter.

Mål:

Att bedöma farmakodynamiken (t>MIC) av 0,5 g var 8:e timme av doripenem hos patienter med VAP efter administrering genom en 4 timmars infusion eller 1 timmes infusion.

Kliniska och laboratoriedata: Ålder, Kön, Kroppsvikt, Elektrolyt, Vitala tecken, APACHE II-poäng, BUN, Cr, Blodkultur

Läkemedelsberedning och administrering:

Doripenem kommer att rekonstitueras med koksaltlösning enligt tillverkarens riktlinjer och administreras sedan till patienterna i två regimer:

1,0,5 g i 100 ml normal koksaltlösning och administreras via en infusionspump med konstant flöde under 4 timmar var 8:e timme.

2,0,5 g i 100 ml normal koksaltlösning och administreras via en infusionspump med konstant flöde under 1 timme var 8:e timme.

Studera design:

Studien är planerad som en prospektiv och randomiserad på patienter med VAP. Varje patient kommer att få doripenem i 2 kurer vid rumstemperatur (37°C) i följd: (i) infusion av 0,5 g doripenem under 4 timmar via en infusionspump med konstant flöde var 8:e timme; (ii) infusion av 0,5 g doripenem under 1 timme via en infusionspump med konstant flöde var 8:e timme.

Tolv patienter kommer att inkluderas i denna studie. Efter avslutad doripenembehandling i 3 dagar i denna studie kommer alla patienter att få andra känsliga antibiotika för att utrota sina bakteriella infektioner.

Provsamlingar:

Doripenems farmakokinetiska studier kommer att utföras under doripenembehandlingen.

Blodprover (cirka 2 ml) i gruppen "0,5 g doripenem med 4 timmars infusion var 8:e timmes regim" kommer att erhållas genom direkt venpunktion vid följande tidpunkt: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7 och 8 timmar efter den 7:e dosen av doripenem.

Blodprover (cirka 2 ml) i gruppen "0,5 g doripenem med 1 timmes infusion var 8:e timmes regim" kommer att erhållas genom direkt venpunktion vid följande tidpunkt: 1, 1,5, 2, 4, 5, 6, 7 och 8 timmar efter 7:e dosen av doripenem.

Alla blodprover kommer att tillåtas koagulera och sedan cebtrifugeras vid 2 000 g.

Det erhållna serumet kommer att förvaras vid -80°C fram till analys.

Doripenem analys:

Doripenem-analyserna med metoden enligt Ikeda K et al. (J Chromatogr B, 2008) kommer att utföras vid Institutionen för medicin, Medicinska fakulteten.

Insamling av kliniska data och patogener:

1. Initial patientdemografiska data (ålder, kön, vikt, diagnos, APACHE II-poäng) kommer att samlas in vid inskrivning i studien.
2. De gramnegativa bacillerna som isolerats från sputum hos 12 patienter kommer att samlas in och MIC för doripenem för patogener kommer att bestämmas genom E-tester vid inskrivning i studien.

Studietid:

Patienterna kommer att få doripenem i 3 dagar

Farmakokinetisk och farmakodynamisk analys:

Koncentrationen av doripenem i plasma kommer att simuleras i Monte Carlo-teknik (datormodell) för att få PK/PD-index (40%T>MIC) och rapporteras till % PTA (Probability Target Attainment) och %CFR (Cumulative Faction Response)

Provstorlek: Tolv patienter med VAP kommer att inkluderas i denna studie.