Farmakodynamika doripenemu mezi 4hodinovou a 1hodinovou infuzí u pacientů s pneumónií spojenou s ventilátorem

Úvod:

Léčba rezistentních patogenů je stále obtížnější a v současné době je ve vývoji pouze několik nových antimikrobiálních látek s aktivitou proti vysoce odolným gramnegativním bakteriím. Doripenem je karbapenemová antibakteriální látka se širokým spektrem účinku proti gramnegativním a grampozitivním bakteriím. Toto činidlo se často používá jako poslední linie terapie vysoce odolných nozokomiálních patogenů gramnegativních bacilů. Stejně jako u jiných beta-laktamů je hlavním farmakokinetickým/farmakodynamickým (PK/PD) indexem, který koreluje s terapeutickou účinností, doba, po kterou jsou koncentrace ve tkáni a séru nad MIC (t>MIC). V tropických zemích je však stabilita karbapenemových antibiotik důležitým faktorem při zvažování kontinuální infuze. Prodloužená infuze proto může být užitečným způsobem podávání pro maximalizaci baktericidní aktivity. Kromě toho byly zjištěny farmakokinetické změny u několika antimikrobiálních látek u kriticky nemocných pacientů, včetně pneumonie související s ventilátorem. Dosud jsme však neměli žádná data, která by odhalila PK/PD index doripenemu u těchto kriticky nemocných pacientů.

Cíle:

Stanovit farmakodynamiku (t>MIC) 0,5 g každých 8 hodin doripenemu u pacientů s VAP po podání 4hodinovou infuzí nebo 1hodinovou infuzí.

Klinické a laboratorní údaje: věk, pohlaví, tělesná hmotnost, elektrolyt, vitální funkce, skóre APACHE II, BUN, Cr, hemokultura

Příprava a podávání léků:

Doripenem bude rekonstituován fyziologickým roztokem podle pokynů výrobce a poté podáván pacientům ve 2 režimech:

1,0,5 g ve 100 ml normálního fyziologického roztoku a podáváno pomocí infuzní pumpy konstantní průtokovou rychlostí po dobu 4 hodin každých 8 hodin.

2,0,5 g ve 100 ml normálního fyziologického roztoku a podáváno pomocí infuzní pumpy konstantní průtokovou rychlostí po dobu 1 hodiny každých 8 hodin.

Studovat design:

Studie je plánována jako prospektivní a randomizovaná u pacientů s VAP. Každý pacient bude dostávat doripenem ve 2 režimech při pokojové teplotě (37 °C) postupně: (i) infuze 0,5 g doripenemu po dobu 4 hodin pomocí infuzní pumpy při konstantní průtokové rychlosti každých 8 hodin; (ii) infuze 0,5 g doripenemu po dobu 1 hodiny pomocí infuzní pumpy při konstantním průtoku každých 8 hodin.

Do této studie bude zařazeno 12 pacientů. Po dokončení 3denní terapie doripenemem v této studii budou všichni pacienti dostávat další citlivá antibiotika k eradikaci jejich bakteriálních infekcí.

Vzorové kolekce:

Farmakokinetická studie doripenemu bude provedena během léčby doripenemem.

Vzorky krve (přibližně 2 ml) ve skupině "0,5 g doripenemu se 4 hodinovou infuzí každých 8 hodin" budou odebrány přímou venepunkcí v následujícím čase: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7 a 8 h po 7. dávce doripenemu.

Vzorky krve (přibližně 2 ml) ve skupině "0,5 g doripenemu s 1h infuzí každých 8h" budou odebrány přímou venepunkcí v následujícím čase: 1, 1,5, 2, 4, 5, 6, 7 a 8 h po 7. dávce doripenemu.

Všechny vzorky krve se nechají srazit a poté se cebtrifugují při 2000 g.

Získané sérum bude až do analýzy skladováno při -80 °C.

Test doripenemu:

Testy doripenemu metodou podle Ikeda K et al. (J Chromatogr B, 2008) bude prováděna na Lékařské klinice LF.

Sběr klinických údajů a patogenů:

1. Počáteční demografická data pacienta (věk, pohlaví, hmotnost, diagnóza, skóre APACHE II) budou shromážděna při zařazení do studie.
2. Gram negativní bacily izolované ze sputa u 12 pacientů budou odebrány a MIC doripenemu pro patogeny bude stanovena pomocí E testů při zařazení do studie.

Délka studia:

Pacienti budou dostávat doripenem po dobu 3 dnů

Farmakokinetická a farmakodynamická analýza:

Koncentrace doripenemu v plazmě bude simulována technikou Monte Carlo (počítačový model), aby se získal PK/PD index (40%T>MIC) a hlášena do % PTA (Probability Target Attainment) a %CFR (Cumulative Faction Response)

Velikost vzorku: Do této studie bude zařazeno dvanáct pacientů s VAP.