Doripenems farmakodynamik mellem 4-timers og 1-times infusion hos patienter med ventilator-associeret lungebetændelse

Introduktion:

Behandlingen af ​​resistente patogener bliver vanskeligere, og kun få nye antimikrobielle midler er i øjeblikket under udvikling med aktivitet mod meget resistente gramnegative bakterier. Doripenem er et carbapenem antibakterielt middel med et bredt spektrum af aktivitet mod Gram-negative og Gram-positive bakterier. Dette middel bruges ofte som den sidste behandlingslinje for meget resistente gramnegative baciller nosokomielle patogener. Som med andre beta-lactam er det vigtigste farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) indeks, der korrelerer med den terapeutiske effekt, den tid, hvor koncentrationerne i væv og serum er over MIC (t>MIC). Men i tropiske lande er stabiliteten af ​​carbapenem-antibiotika en vigtig overvejelse, når man overvejer kontinuerlig infusion. Derfor kan forlænget infusion være en nyttig indgivelsesvej for at maksimere bakteriedræbende aktivitet. Derudover er der fundet farmakokinetiske ændringer for adskillige antimikrobielle midler hos kritisk syge patienter, herunder ventilator-associeret lungebetændelse. Indtil nu har vi dog ikke haft data til at afsløre PK/PD-indekset for doripenem hos disse kritisk syge patienter.

Mål:

At vurdere farmakodynamikken (t>MIC) på 0,5 g hver 8. time af doripenem hos patienter med VAP efter administration ved en 4 timers infusion eller 1 times infusion.

Kliniske og laboratoriedata: Alder, køn, kropsvægt, elektrolyt, vitale tegn, APACHE II-score, BUN, Cr, blodkultur

Lægemiddelforberedelse og administration:

Doripenem vil blive rekonstitueret med saltvandsopløsning i henhold til producentens retningslinjer og derefter administreret til patienterne efter 2 regimer:

1,0,5 g i 100 ml normal saltvandsopløsning og administreret via en infusionspumpe ved en konstant flowhastighed over 4 timer hver 8. time.

2,0,5 g i 100 ml normal saltvandsopløsning og administreres via en infusionspumpe ved en konstant flowhastighed over 1 time hver 8. time.

Studere design:

Studiet er planlagt som et prospektivt og randomiseret til patienter med VAP. Hver patient vil modtage doripenem i 2 regimer ved stuetemperatur (37°C) efter hinanden: (i) infusion af 0,5 g doripenem i 4 timer via en infusionspumpe ved en konstant flowhastighed hver 8. time; (ii) infusion af 0,5 g doripenem i 1 time via en infusionspumpe ved en konstant flowhastighed hver 8. time.

Tolv patienter vil blive indskrevet i denne undersøgelse. Efter afslutning af doripenem-behandlingen i 3 dage i denne undersøgelse, vil alle patienter modtage andre følsomme antibiotika for at udrydde deres bakterielle infektioner.

Prøvesamlinger:

Doripenems farmakokinetiske undersøgelse vil blive udført under doripenem-behandlingen.

Blodprøver (ca. 2 ml) i gruppen "0,5 g doripenem med 4 timers infusion hver 8. time" vil blive opnået ved direkte venepunktur på følgende tidspunkt: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7 og 8 timer efter 7. dosis doripenem.

Blodprøver (ca. 2 ml) i gruppen "0,5 g doripenem med 1 times infusion hver 8. time" vil blive taget ved direkte venepunktur på følgende tidspunkt: 1, 1,5, 2, 4, 5, 6, 7 og 8 timer efter 7. dosis doripenem.

Alle blodprøver får lov til at størkne og derefter cebtrifugeret ved 2.000 g.

Det opnåede serum vil blive opbevaret ved -80°C indtil analyse.

Doripenem assay:

Doripenem-assayene ved metode ifølge Ikeda K et al. (J Chromatogr B, 2008) udføres på Medicinsk Institut, Det Medicinske Fakultet.

Indsamling af kliniske data og patogener:

1. Indledende patientdemografiske data (alder, køn, vægt, diagnose, APACHE II-score) vil blive indsamlet ved tilmelding til undersøgelsen.
2. De gramnegative baciller isoleret fra sputum hos 12 patienter vil blive indsamlet, og MIC for doripenem for patogener vil blive bestemt ved E-tests ved optagelse i undersøgelsen.

Studiets varighed:

Patienterne vil modtage doripenem i 3 dage

Farmakokinetisk og farmakodynamisk analyse:

Koncentration af doripenem i plasma vil blive simuleret i Monte Carlo-teknik (computermodel) for at få PK/PD-indeks (40%T>MIC) og rapporteret til % PTA (Probability Target Attainment) og %CFR (Cumulative Faction Response)

Prøvestørrelse: Tolv patienter med VAP vil blive indskrevet i denne undersøgelse.