De farmacodynamiek van doripenem tussen 4 uur en 1 uur infusie bij patiënten met beademingspneumonie

Invoering:

De behandeling van resistente pathogenen wordt steeds moeilijker en er zijn momenteel slechts enkele nieuwe antimicrobiële middelen in ontwikkeling die werkzaam zijn tegen zeer resistente Gram-negatieve bacteriën. Doripenem is een carbapenem antibacterieel middel met een breed werkingsspectrum tegen Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën. Dit middel wordt vaak gebruikt als de laatste therapielijn voor zeer resistente Gram-negatieve bacillen in nosocomiale pathogenen. Net als bij andere bètalactams is de belangrijkste farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) index die correleert met de therapeutische werkzaamheid de tijd dat de concentraties in het weefsel en serum boven de MIC (t>MIC) liggen. In tropische landen is de stabiliteit van carbapenem-antibiotica echter een belangrijke overweging bij het overwegen van continue infusie. Daarom kan langdurige infusie een nuttige toedieningsweg zijn om de bacteriedodende werking te maximaliseren. Bovendien zijn er farmacokinetische veranderingen gevonden voor verschillende antimicrobiële middelen bij ernstig zieke patiënten, waaronder beademingspneumonie. Tot nu toe hadden we echter geen gegevens om de PK/PD-index van doripenem bij deze ernstig zieke patiënten te onthullen.

Doelstellingen:

Om de farmacodynamiek (t>MIC) van 0,5 g elke 8 uur doripenem te beoordelen bij patiënten met VAP na toediening via een infuus van 4 uur of een infuus van 1 uur.

Klinische en laboratoriumgegevens: leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, elektrolyt, vitale functies, APACHE II-score, BUN, Cr, bloedkweek

Geneesmiddelbereiding en toediening:

Doripenem wordt gereconstitueerd met een zoutoplossing volgens de richtlijnen van de fabrikant en vervolgens toegediend aan de patiënten volgens 2 schema's:

1,0,5 g in 100 ml normale zoutoplossing en toegediend via een infuuspomp met een constant debiet gedurende 4 uur om de 8 uur.

2,0,5 g in 100 ml normale zoutoplossing en toegediend via een infuuspomp met een constant debiet gedurende 1 uur om de 8 uur.

Studie ontwerp:

De studie is gepland als een prospectieve en gerandomiseerde studie bij patiënten met VAP. Elke patiënt krijgt achtereenvolgens doripenem in 2 regimes bij kamertemperatuur (37°C): (i) infusie van 0,5 g doripenem gedurende 4 uur via een infuuspomp met een constante stroomsnelheid om de 8 uur; (ii) infusie van 0,5 g doripenem gedurende 1 uur via een infuuspomp met een constant debiet om de 8 uur.

Twaalf patiënten zullen in deze studie worden opgenomen. Na voltooiing van de doripenem-therapie gedurende 3 dagen in deze studie, zullen alle patiënten andere gevoelige antibiotica krijgen om hun bacteriële infecties uit te roeien.

Voorbeeldcollecties:

De farmacokinetische studie van doripenem zal worden uitgevoerd tijdens de behandeling met doripenem.

Bloedmonsters (ongeveer 2 ml) in groep "0,5 g doripenem met 4 uur infusie om de 8 uur" zullen worden verkregen door directe aderpunctie op de volgende tijdstippen: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7 en 8 uur na de 7e dosis doripenem.

Bloedmonsters (ongeveer 2 ml) in groep "0,5 g doripenem met 1 uur infusie om de 8 uur" zullen worden verkregen door directe aderpunctie op de volgende tijdstippen: 1, 1,5, 2, 4, 5, 6, 7 en 8 uur na de 7e dosis doripenem.

Alle bloedmonsters mogen stollen en vervolgens worden gecentrifugeerd tot 2.000 g.

Het verkregen serum wordt tot analyse bewaard bij -80°C.

Doripenem-test:

De doripenem-assays volgens de methode van Ikeda K et al. (J Chromatogr B, 2008) wordt uitgevoerd op de afdeling Geneeskunde, faculteit Geneeskunde.

Klinische gegevens en verzameling pathogenen:

1. De initiële demografische gegevens van de patiënt (leeftijd, geslacht, gewicht, diagnose, APACHE II-scores) zullen worden verzameld bij inschrijving in het onderzoek.
2. De Gram-negatieve bacillen geïsoleerd uit sputum bij 12 patiënten zullen worden verzameld en de MIC van het doripenem voor pathogenen zal worden bepaald door middel van E-testen bij deelname aan het onderzoek.

Studieduur:

Patiënten krijgen gedurende 3 dagen doripenem

Farmacokinetische en farmacodynamische analyse:

Concentratie van doripenem in plasma zal worden gesimuleerd in Monte Carlo-techniek (computermodel) om PK/PD-index (40%T>MIC) te krijgen en gerapporteerd aan % PTA (Probability Target Attainment) en %CFR (Cumulative Faction Response)

Steekproefomvang: Twaalf patiënten met VAP zullen in dit onderzoek worden opgenomen.