Biomarqueurs dans l'ataxie cérébelleuse autosomique dominante (BIOSCA)

Rationnel. Les ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes (ADCA) sont un groupe cliniquement hétérogène de troubles neurodégénératifs causés par des expansions répétées instables de CAG codant pour des voies de polyglutamine. Les ADCA présentent un large éventail de symptômes neurologiques, notamment l'ataxie de la marche, de la posture et des membres, la dysarthrie cérébelleuse, les troubles oculomoteurs de la genèse cérébelleuse et supranucléaire, la rétinopathie, l'atrophie optique, la spasticité, les troubles du mouvement extra-pyramidal, la neuropathie périphérique, les troubles du sphincter, les troubles cognitifs , et l'épilepsie. Correspondant aux découvertes neuropathologiques dans l'ataxie héréditaire, il existe trois modèles fondamentaux de dégénérescence à l'IRM : l'atrophie spinale, l'atrophie olivopontocérébelleuse et l'atrophie cérébelleuse corticale. Nous avons précédemment montré un hypercatabolisme dans la maladie de Huntington (HD) prémanifeste et à un stade précoce, ainsi qu'un défaut métabolique systémique : diminution progressive des acides aminés à chaîne ramifiée plasmatique (BCAA) - corrélée à un faible taux d'IGF1 sérique (facteur de croissance analogue à l'insuline 1) - et des anomalies du métabolisme énergétique musculaire mesurées par spectroscopie RMN-31P. Nous avons également observé une perte de poids chez les patients SCA1, 3 et surtout SCA7. De plus, nous avons souligné dans une étude préliminaire une diminution significative des BCAA chez les patients SCA1,2,3 et 7, suggérant qu'un déficit énergétique serait également impliqué dans la pathogenèse des SCA. Les interférences transcriptionnelles font probablement partie de la physiopathologie SCA, comme le montrent les cellules rétiniennes d'un modèle de souris SCA7, ou comme nous l'avons détecté sur la croissance du cervelet de ces souris. La caractéristique des études d'expression génique chez les souris SCA1 et SCA7 souligne l'implication de la voie IGF1 et du récepteur IGF1. Comme dans la MH, ces troubles transcriptionnels pourraient être témoins des défauts métaboliques mentionnés ci-dessus.

Objectifs de l'étude. L'objectif principal de l'étude est de fournir des biomarqueurs métaboliques et d'imagerie chez les patients et témoins SCA1,2,3 et 7 dans la perspective de futurs essais thérapeutiques.

Les objectifs secondaires sont de déterminer (i) un profil énergétique systémique chez les patients SCA1,2,3 et 7 avec la confirmation d'un état hypercatabolique, (ii) un profil énergétique cérébral chez les patients SCA1,2,3 et 7 mesuré par in vivo Spectroscopie 31P-RMN.

Population étudiée. BIOSCA recrutera 120 participants au CHU Pitié Salpêtrière situé à Paris, France. La cohorte cible sera de 80 patients - répartis en 4 groupes de 20 participants de chaque mutation - et 40 témoins.

Étudier le design. Tous les patients (SCA1,2,3,7) seront évalués au départ (visite 1), 1 an (visite 2) et 2 ans (visite 3). Lors des visites 1 et 3, les sujets subiront une évaluation clinique, une IRM, une densité minérale osseuse et une évaluation du taux métabolique au repos, ainsi que le don d'échantillons de sang à jeun. Chaque visite durera environ 6 heures. Lors de la visite 2, ils n'auront qu'une évaluation clinique avec un échantillon de sang à jeun. Les sujets témoins ne seront vus qu'aux visites 1 et 3 avec les mêmes évaluations que les patients.

Période d'étude. BIOSCA est une étude prospective pour laquelle chaque participant est inscrit pendant 24 mois. La durée de l'étude est de 36 mois. La date de début est novembre 2011.

Le financement. BIOSCA est financé par un programme national de financement hospitalier en recherche clinique (PHRC) de l'institution APHP.