Biomarker bei autosomal dominanter zerebellärer Ataxie (BIOSCA)

Rational. Autosomal-dominante zerebelläre Ataxien (ADCA) sind eine klinisch heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch instabile CAG-Repeat-Expansion verursacht werden, die für Polyglutamin-Trakte kodieren. ADCA haben ein breites Spektrum an neurologischen Symptomen, einschließlich Ataxie des Gangs, der Haltung und der Gliedmaßen, zerebelläre Dysarthrie, okulomotorische Störungen der zerebellären und supranukleären Genese, Retinopathie, Optikusatrophie, Spastik, extrapyramidale Bewegungsstörungen, periphere Neuropathie, Schließmuskelstörungen, kognitive Beeinträchtigung , und Epilepsie. Entsprechend den neuropathologischen Befunden bei hereditärer Ataxie gibt es im MRT drei grundlegende Degenerationsmuster: Spinale Atrophie, olivopontozerebelläre Atrophie und kortikale zerebelläre Atrophie. Wir haben zuvor einen Hyperkatabolismus bei der prämanifesten und frühen Huntington-Krankheit (HD) gezeigt, zusammen mit einem systemischen Stoffwechseldefekt: fortschreitende Abnahme der plasmatischen verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) - korreliert mit niedrigem Serum-IGF1 (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 1) - und Anomalien des Muskelenergiestoffwechsels, gemessen durch 31P-NMR-Spektroskopie. Wir beobachteten auch einen Gewichtsverlust bei SCA1-, 3- und meistens SCA7-Patienten. Darüber hinaus unterstrichen wir in einer vorläufigen Studie eine signifikante Abnahme der BCAA bei SCA1-, 2-, 3- und 7-Patienten, was darauf hindeutet, dass ein Energiedefizit auch bei der SCA-Pathogenese impliziert wäre. Transkriptionsinterferenzen sind wahrscheinlich ein Teil der SCA-Physiopathologie, wie in den Netzhautzellen eines SCA7-Mausmodells gezeigt oder wie wir über das Kleinhirnwachstum dieser Mäuse festgestellt haben. Das Markenzeichen der Genexpressionsstudien in SCA1- und SCA7-Mäusen weist auf die Implikation des IGF1-Signalwegs und des IGF1-Rezeptors hin. Wie bei der Huntington-Krankheit können diese Transkriptionsstörungen die oben erwähnten Stoffwechseldefekte aufweisen.

Lernziele. Das Hauptziel der Studie ist die Bereitstellung von metabolischen und bildgebenden Biomarkern bei SCA1-, 2-, 3- und 7-Patienten und -Kontrollen im Hinblick auf zukünftige therapeutische Studien.

Die sekundären Ziele sind die Bestimmung (i) eines systemischen Energieprofils bei SCA1,2,3 und 7-Patienten mit der Bestätigung eines hyperkatabolischen Status, (ii) eines Gehirnenergieprofils bei SCA1,2,3 und 7-Patienten, gemessen durch In-vivo 31P-NMR-Spektroskopie.

Studienpopulation. BIOSCA wird 120 Teilnehmer am Universitätskrankenhaus Pitie Salpetriere in Paris, Frankreich, rekrutieren. Die Zielkohorte besteht aus 80 Patienten – aufgeteilt in 4 Gruppen von 20 Teilnehmern jeder Mutation – und 40 Kontrollen.

Studiendesign. Alle Patienten (SCA1,2,3,7) werden zu Studienbeginn (Besuch 1), 1 Jahr (Besuch 2) und 2 Jahren (Besuch 3) beurteilt. Bei Besuch 1 und 3 werden die Probanden klinisch, MRT, einer Knochenmineraldichte- und einer Stoffwechselrate-Beurteilung im Ruhezustand unterzogen sowie nüchternen Blutproben gespendet. Jeder Besuch dauert ungefähr 6 Stunden. Bei Besuch 2 wird nur eine klinische Untersuchung zusammen mit einer nüchternen Blutprobe durchgeführt. Kontrollpersonen werden nur bei Besuch 1 und 3 mit den gleichen Bewertungen wie die Patienten gesehen.

Studiendauer. BIOSCA ist eine prospektive Studie, für die jeder Teilnehmer für 24 Monate eingeschrieben ist. Die Studiendauer beträgt 36 Monate. Starttermin ist November 2011.

Finanzierung. BIOSCA wird durch ein nationales Krankenhausprogramm zur Finanzierung klinischer Forschung (PHRC) der APHP-Institution finanziert.