Biomarkery w autosomalnej dominującej ataksji móżdżkowej (BIOSCA)

Racjonalny. Autosomalne dominujące ataksje móżdżkowe (ADCA) to klinicznie niejednorodna grupa zaburzeń neurodegeneracyjnych spowodowanych niestabilnymi ekspansjami powtórzeń CAG kodujących szlaki poliglutaminowe. ADCA ma szeroki zakres objawów neurologicznych, w tym ataksję chodu, postawy i kończyn, dyzartrię móżdżku, zaburzenia okoruchowe pochodzenia móżdżku i nadjądrowego, retinopatię, zanik nerwu wzrokowego, spastyczność, zaburzenia ruchu pozapiramidowego, neuropatię obwodową, zaburzenia zwieraczy, zaburzenia funkcji poznawczych i epilepsji. Zgodnie z ustaleniami neuropatologicznymi w dziedzicznej ataksji, istnieją trzy podstawowe wzorce degeneracji w MRI: zanik kręgosłupa, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy i korowy zanik móżdżku. Wcześniej wykazaliśmy hiperkatabolizm w premanifestacji i wczesnym stadium choroby Huntingtona (HD), wraz z ogólnoustrojowym defektem metabolicznym: postępującym spadkiem osoczowych aminokwasów rozgałęzionych (BCAA) - skorelowanym z niskim IGF1 w surowicy (insulinopodobny czynnik wzrostu 1) - i nieprawidłowości metabolizmu energii mięśniowej mierzone za pomocą spektroskopii 31P-NMR. Zaobserwowaliśmy również utratę masy ciała u pacjentów z SCA1, 3 i głównie u pacjentów z SCA7. Ponadto, we wstępnym badaniu podkreśliliśmy znaczny spadek BCAA u pacjentów z SCA1,2,3 i 7, co sugeruje, że deficyt energetyczny byłby również implikowany w patogenezie NZK. Zakłócenia transkrypcyjne są prawdopodobnie częścią fizjopatologii SCA, jak pokazano w komórkach siatkówki mysiego modelu SCA7 lub jak wykryliśmy wzrost móżdżku tych myszy. Cechą charakterystyczną badań ekspresji genów u myszy SCA1 i SCA7 jest implikacja szlaku IGF1 i receptora IGF1. Podobnie jak w HD, te zaburzenia transkrypcji mogą świadczyć o wspomnianych powyżej defektach metabolicznych.

Cele studiów. Podstawowym celem pracy jest dostarczenie biomarkerów metabolicznych i obrazowych u pacjentów z SCA1,2,3 i 7 oraz w grupie kontrolnej w perspektywie przyszłych prób terapeutycznych.

Celem drugorzędnym jest określenie (i) ogólnoustrojowego profilu energetycznego u pacjentów z SCA1,2,3 i 7 z potwierdzeniem stanu hiperkatabolicznego, (ii) profilu energetycznego mózgu u pacjentów z SCA1,2,3 i 7 mierzonego in vivo Spektroskopia 31P-NMR.

Badana populacja. BIOSCA zrekrutuje 120 uczestników ze Szpitala Uniwersyteckiego Pitie Salpetriere w Paryżu we Francji. Kohorta docelowa będzie składać się z 80 pacjentów – podzielonych na 4 grupy po 20 uczestników każdej mutacji – oraz 40 osób kontrolnych.

Projekt badania. Wszyscy pacjenci (SCA1,2,3,7) zostaną poddani ocenie na początku badania (wizyta 1), 1 rok (wizyta 2) i 2 lata (wizyta 3). Podczas wizyty 1 i 3 pacjenci zostaną poddani badaniu klinicznemu, rezonansowi magnetycznemu, ocenie gęstości mineralnej kości i spoczynkowej oceny tempa metabolizmu, a także zostaną pobrani próbki krwi na czczo. Każda wizyta potrwa około 6 godzin. Podczas wizyty 2 będą mieli tylko ocenę kliniczną wraz z próbką krwi na czczo. Pacjenci kontrolni będą widziani tylko podczas wizyty 1 i 3 z takimi samymi ocenami jak pacjenci.

Okres nauki. BIOSCA to badanie prospektywne, do którego każdy uczestnik jest zapisywany na 24 miesiące. Czas trwania badania wynosi 36 miesięcy. Data rozpoczęcia to listopad 2011.

Finansowanie. BIOSCA jest finansowana przez krajowy program finansowania szpitali w badaniach klinicznych (PHRC) z instytucji APHP.