Biomarkery v autozomálně dominantní cerebelární ataxii (BIOSCA)

Racionální. Autozomálně dominantní cerebelární ataxie (ADCA) jsou klinicky heterogenní skupinou neurodegenerativních poruch způsobených nestabilními expanzemi CAG repetic kódujícími polyglutaminové trakty. ADCA mají širokou škálu neurologických příznaků včetně ataxie chůze, postoje a končetin, cerebelární dysartrie, okulomotorické poruchy mozečkové a supranukleární geneze, retinopatie, optická atrofie, spasticita, poruchy extrapyramidové hybnosti, periferní neuropatie, poruchy svěračů, poruchy funkce svěrače a epilepsie. V souladu s neuropatologickými nálezy u hereditární ataxie existují tři základní vzorce degenerace na MRI: spinální atrofie, olivopontocerebelární atrofie a kortikální cerebelární atrofie. Již dříve jsme prokázali hyperkatabolismus u premanifestního a raného stádia Huntingtonovy choroby (HD) spolu se systémovým metabolickým defektem: progresivní pokles plazmatických aminokyselin s rozvětveným řetězcem (BCAA) - koreloval s nízkým sérovým IGF1 (insulin-like growth factor 1) - a abnormality svalového energetického metabolismu měřené 31P-NMR spektroskopií. Pozorovali jsme také úbytek hmotnosti u pacientů se SCA1, 3 a většinou SCA7. Kromě toho jsme v předběžné studii zdůraznili významný pokles BCAA u pacientů s SCA1, 2, 3 a 7, což naznačuje, že v patogenezi SCA by byl také implikován energetický deficit. Transkripční interference jsou pravděpodobně součástí fyziopatologie SCA, jak je ukázáno na buňkách sítnice myšího modelu SCA7, nebo jak jsme detekovali v růstu mozečku těchto myší. Charakteristickým znakem studií genové exprese u myší SCA1 a SCA7 poukazuje na implikaci dráhy IGF1 a receptoru IGF1. Stejně jako u HD mohou tyto transkripční poruchy svědčit výše uvedené metabolické defekty.

Cíle studia. Primárním cílem studie je poskytnout metabolické a zobrazovací biomarkery u pacientů s SCA1, 2, 3 a 7 a kontrol v perspektivě budoucích terapeutických studií.

Sekundárními cíli je stanovení (i) systémového energetického profilu u SCA1,2,3 a 7 pacientů s potvrzením hyperkatabolického stavu, (ii) mozkového energetického profilu u SCA1,2,3 a 7 pacientů měřených in vivo 31P-NMR spektroskopie.

Studijní populace. BIOSCA přijme 120 účastníků do univerzitní nemocnice Pitie Salpetriere se sídlem v Paříži ve Francii. Cílovou kohortou bude 80 pacientů – rozdělených do 4 skupin po 20 účastnících každé mutace – a 40 kontrol.

Studovat design. Všichni pacienti (SCA1,2,3,7) budou vyšetřeni na začátku (1. návštěva), 1 rok (2. návštěva) a 2 roky (3. návštěva). Při návštěvě 1 a 3 budou subjekty podrobeny klinickému vyšetření, vyšetření magnetickou rezonancí, stanovení hustoty kostních minerálů a klidové rychlosti metabolismu, jakož i darování vzorků krve nalačno. Každá návštěva bude trvat přibližně 6 hodin. Při návštěvě 2 budou mít pouze klinické hodnocení spolu se vzorkem krve nalačno. Kontrolní subjekty budou vidět pouze při návštěvě 1 a 3 se stejným hodnocením jako pacienti.

Období studia. BIOSCA je prospektivní studie, do které je každý účastník zapsán na 24 měsíců. Délka studia je 36 měsíců. Datum zahájení je listopad 2011.

Financování. BIOSCA je financována z národního finančního nemocničního programu klinického výzkumu (PHRC) instituce APHP.