Biomarkører i autosomal dominant cerebellar ataksi (BIOSCA)

Rasjonell. Autosomal dominant cerebellar ataksier (ADCA) er en klinisk heterogen gruppe av nevrodegenerative lidelser forårsaket av ustabile CAG-gjentatte utvidelser som koder for polyglutaminkanaler. ADCA har et bredt spekter av nevrologiske symptomer, inkludert ataksi av gang, stilling og lemmer, cerebellar dysartri, oculomotoriske forstyrrelser av cerebellar og supranukleær genese, retinopati, optisk atrofi, spastisitet, ekstrapyramidale bevegelsesforstyrrelser, perifer nevropati, sfinkterforstyrrelser, sfinkterforstyrrelser. og epilepsi. Tilsvarende nevropatologiske funn ved arvelig ataksi, er det tre grunnleggende degenerasjonsmønstre på MR: spinal atrofi, olivopontocerebellar atrofi og kortikal cerebellar atrofi. Vi har tidligere vist en hyperkatabolisme i premanifest og tidlig stadium av Huntingtons sykdom (HD), sammen med en systemisk metabolsk defekt: progressiv reduksjon av de plasmatiske forgrenede aminosyrene (BCAA) - korrelert med lavt serum IGF1 (insulinlignende vekstfaktor 1) - og muskelenergimetabolismeabnormiteter målt ved 31P-NMR-spektroskopi. Vi observerte også et vekttap hos SCA1, 3 og for det meste SCA7 pasienter. I tillegg understreket vi i en foreløpig studie en betydelig reduksjon av BCAA hos SCA1,2,3 og 7 pasienter, noe som tyder på at et energiunderskudd også ville være implisert i SCA-patogenesen. Transkripsjonsinterferenser er sannsynligvis en del av SCA-fysiopatologi, som vist i netthinnecellene til en SCA7-musemodell, eller som vi oppdaget over lillehjernens vekst til disse musene. Kjennetegnet til genekspresjonsstudiene i SCA1- og SCA7-mus påpeker implikasjonen av IGF1-vei og IGF1-reseptor. Som ved HD, kan disse transkripsjonsforstyrrelsene være vitne til de metabolske defektene som er nevnt ovenfor.

Studiemål. Hovedmålet med studien er å gi metabolske og bildedannende biomarkører i SCA1,2,3 og 7 pasienter og kontroller i perspektiv av fremtidige terapeutiske studier.

De sekundære målene er å bestemme (i) en systemisk energiprofil hos SCA1,2,3 og 7 pasienter med bekreftelse på en hyperkatabolsk status, (ii) en hjerneenergiprofil hos SCA1,2,3 og 7 pasienter målt ved in vivo 31P-NMR-spektroskopi.

Studiepopulasjon. BIOSCA vil rekruttere 120 deltakere ved Pitie Salpetriere University Hospital som ligger i Paris, Frankrike. Målkohorten vil være 80 pasienter - fordelt på 4 grupper på 20 deltakere av hver mutasjon - og 40 kontroller.

Studere design. Alle pasienter (SCA1,2,3,7) vil bli vurdert ved baseline (besøk 1), 1 år (besøk 2) og 2 år (besøk 3). Ved besøk 1 og 3 vil forsøkspersonene gjennomgå kliniske vurderinger, MR, benmineraltetthet og hvilemetabolisme, samt donere fastende blodprøver. Hvert besøk vil vare ca. 6 timer. Ved besøk 2 vil de kun ha en klinisk vurdering sammen med en fastende blodprøve. Kontrollpersoner vil kun ses ved besøk 1 og 3 med samme vurderinger som pasientene.

Studieperiode. BIOSCA er en prospektiv studie der hver deltaker er påmeldt i 24 måneder. Studietiden er 36 måneder. Startdatoen er november 2011.

Finansiering. BIOSCA er finansiert av et nasjonalt finansieringsprogram for sykehus i klinisk forskning (PHRC) fra APHP-institusjonen.