Biomarkører i autosomal dominant cerebellar ataksi (BIOSCA)

Rationel. Autosomale dominante cerebellære ataksier (ADCA) er en klinisk heterogen gruppe af neurodegenerative lidelser forårsaget af ustabile CAG-gentagelsesudvidelser, der koder for polyglutaminkanaler. ADCA har en bred vifte af neurologiske symptomer, herunder ataksi af gang, stilling og lemmer, cerebellar dysartri, oculomotoriske forstyrrelser af cerebellar og supranuclear genesis, retinopati, optisk atrofi, spasticitet, ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, perifer neuropati, sphincter impairment, impairment. og epilepsi. Svarende til neuropatologiske fund i arvelig ataksi er der tre grundlæggende mønstre for degeneration på MR: spinal atrofi, olivopontocerebellar atrofi og cortical cerebellar atrofi. Vi har tidligere vist en hyperkatabolisme i præmanifest og tidlig stadium af Huntingtons sygdom (HD), sammen med en systemisk metabolisk defekt: progressivt fald i de plasmatiske forgrenede aminosyrer (BCAA) - korreleret med lavt serum IGF1 (insulinlignende vækstfaktor 1) - og abnormiteter i muskelenergimetabolisme målt ved 31P-NMR-spektroskopi. Vi observerede også et vægttab hos SCA1, 3 og for det meste SCA7 patienter. Derudover understregede vi i en foreløbig undersøgelse et signifikant fald i BCAA i SCA1,2,3 og 7 patienter, hvilket tyder på, at et energiunderskud også ville være impliceret i SCA patogenese. Transkriptionelle interferenser er sandsynligvis en del af SCA-fysiopatologi, som vist i retinalcellerne i en SCA7-musemodel, eller som vi opdagede over cerebellumvæksten af ​​disse mus. Kendetegnet for genekspressionsundersøgelserne i SCA1 og SCA7 mus påpeger implikationen af ​​IGF1 pathway og IGF1 receptor. Som ved HS kan disse transkriptionelle lidelser være vidne til de ovennævnte metaboliske defekter.

Studiemål. Det primære formål med undersøgelsen er at levere metaboliske og billeddannende biomarkører til SCA1,2,3 og 7 patienter og kontroller med henblik på fremtidige terapeutiske forsøg.

De sekundære mål er at bestemme (i) en systemisk energiprofil hos SCA1,2,3 og 7 patienter med bekræftelse af en hyperkatabolisk status, (ii) en hjerneenergiprofil hos SCA1,2,3 og 7 patienter målt ved in vivo 31P-NMR spektroskopi.

Studiepopulation. BIOSCA vil rekruttere 120 deltagere på Pitie Salpetriere Universitetshospitalet i Paris, Frankrig. Målkohorten vil være 80 patienter - opdelt i 4 grupper af 20 deltagere af hver mutation - og 40 kontroller.

Studere design. Alle patienter (SCA1,2,3,7) vil blive vurderet ved baseline (besøg 1), 1 år (besøg 2) og 2 år (besøg 3). Ved besøg 1 og 3 vil forsøgspersonerne gennemgå kliniske, MR-, en knoglemineraltæthed og en hvilestofskiftevurdering, samt donere fastende blodprøver. Hvert besøg varer cirka 6 timer. Ved besøg 2 vil de kun have en klinisk vurdering sammen med en fastende blodprøve. Kontrolpersoner vil kun blive set ved besøg 1 og 3 med samme vurderinger som patienterne.

Studieperiode. BIOSCA er en prospektiv undersøgelse, hvor hver deltager er tilmeldt i 24 måneder. Studietiden er 36 måneder. Startdatoen er november 2011.

Finansiering. BIOSCA er finansieret af et nationalt finansierende hospitalsprogram i klinisk forskning (PHRC) fra APHP institution.