Biomarcadores na Ataxia Cerebelar Autossômica Dominante (BIOSCA)

Racional. As ataxias cerebelares autossômicas dominantes (ADCA) são um grupo clinicamente heterogêneo de doenças neurodegenerativas causadas por expansões instáveis ​​de repetição de CAG que codificam tratos de poliglutamina. ADCA tem uma ampla gama de sintomas neurológicos, incluindo ataxia da marcha, postura e membros, disartria cerebelar, distúrbios oculomotores da gênese cerebelar e supranuclear, retinopatia, atrofia óptica, espasticidade, distúrbios do movimento extrapiramidal, neuropatia periférica, distúrbios do esfíncter, comprometimento cognitivo e epilepsia. Correspondendo aos achados neuropatológicos na ataxia hereditária, existem três padrões fundamentais de degeneração na RM: atrofia espinhal, atrofia olivopontocerebelar e atrofia cerebelar cortical. Anteriormente, mostramos um hipercatabolismo na doença de Huntington (HD) pré-manifesta e em estágio inicial, juntamente com um defeito metabólico sistêmico: diminuição progressiva dos aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) plasmáticos - correlacionada com baixo IGF1 sérico (fator de crescimento semelhante à insulina 1) - e anormalidades do metabolismo energético muscular medidas por espectroscopia 31P-NMR. Também observamos uma perda de peso em SCA1, 3 e principalmente SCA7. Além disso, destacamos em um estudo preliminar uma diminuição significativa do BCAA em pacientes SCA1,2,3 e 7, sugerindo que um déficit energético também estaria implicado na patogênese da SCA. As interferências transcricionais provavelmente fazem parte da fisiopatologia da SCA, como mostrado nas células da retina de um modelo de camundongo SCA7, ou como detectamos no crescimento do cerebelo desses camundongos. A marca registrada dos estudos de expressão gênica em camundongos SCA1 e SCA7 aponta a implicação da via IGF1 e do receptor IGF1. Assim como na DH, esses distúrbios transcricionais podem testemunhar os defeitos metabólicos mencionados acima.

Objetivos do estudo. O objetivo principal do estudo é fornecer biomarcadores metabólicos e de imagem em pacientes com SCA1,2,3 e 7 e controles na perspectiva de futuros ensaios terapêuticos.

Os objetivos secundários são determinar (i) um perfil de energia sistêmica em SCA1,2,3 e 7 pacientes com a confirmação de um estado hipercatabólico, (ii) um perfil de energia cerebral em SCA1,2,3 e 7 pacientes medidos por in vivo Espectroscopia 31P-NMR.

População do estudo. O BIOSCA recrutará 120 participantes no Hospital Universitário Pitie Salpetriere localizado em Paris, França. A coorte alvo será de 80 pacientes - divididos em 4 grupos de 20 participantes de cada mutação - e 40 controles.

Design de estudo. Todos os pacientes (SCA1,2,3,7) serão avaliados no início (visita 1), 1 ano (visita 2) e 2 anos (visita 3). Nas visitas 1 e 3, os indivíduos serão submetidos a avaliações clínicas, ressonância magnética, densidade mineral óssea e taxa metabólica de repouso, além de doar amostras de sangue em jejum. Cada visita terá duração aproximada de 6 horas. Na visita 2, eles terão apenas uma avaliação clínica juntamente com uma amostra de sangue em jejum. Os indivíduos de controle serão vistos apenas nas visitas 1 e 3 com as mesmas avaliações dos pacientes.

Período de estudos. BIOSCA é um estudo prospectivo para o qual cada participante é inscrito por 24 meses. A duração do estudo é de 36 meses. A data de início é novembro de 2011.

Financiamento. O BIOSCA é financiado por um programa hospitalar nacional de financiamento em pesquisa clínica (PHRC) da instituição APHP.