Biomarkers bij autosomaal dominante cerebellaire ataxie (BIOSCA)

Rationeel. Autosomaal dominante cerebellaire ataxie (ADCA) is een klinisch heterogene groep van neurodegeneratieve aandoeningen die worden veroorzaakt door onstabiele CAG-herhalingsuitbreidingen die coderen voor polyglutaminekanalen. ADCA heeft een breed scala aan neurologische symptomen, waaronder ataxie van gang, houding en ledematen, cerebellaire dysartrie, oculomotorische stoornissen van cerebellaire en supranucleaire genese, retinopathie, optische atrofie, spasticiteit, extrapiramidale bewegingsstoornissen, perifere neuropathie, sfincterstoornissen, cognitieve stoornissen en epilepsie. In overeenstemming met neuropathologische bevindingen bij erfelijke ataxie, zijn er drie fundamentele patronen van degeneratie op MRI: spinale atrofie, olivopontocerebellaire atrofie en corticale cerebellaire atrofie. We toonden eerder een hyperkatabolisme aan bij premanifeste en vroege stadia van de ziekte van Huntington (HD), samen met een systemisch metabolisch defect: progressieve afname van de plasmatische aminozuren met vertakte keten (BCAA) - gecorreleerd met laag serum IGF1 (insuline-achtige groeifactor 1) - en afwijkingen in het spierenergiemetabolisme gemeten met 31P-NMR-spectroscopie. We zagen ook gewichtsverlies bij patiënten met SCA1, 3 en meestal SCA7. Bovendien onderstreepten we in een voorstudie een significante afname van de BCAA bij SCA1,2,3 en 7-patiënten, wat suggereert dat een energietekort ook geïmpliceerd zou zijn in SCA-pathogenese. Transcriptionele interferenties maken waarschijnlijk deel uit van SCA-fysiopathologie, zoals aangetoond in de retinale cellen van een SCA7-muismodel, of zoals we ontdekten over de groei van het cerebellum van deze muizen. Het kenmerk van de genexpressiestudies bij SCA1- en SCA7-muizen wijst op de implicatie van de IGF1-route en de IGF1-receptor. Net als bij de ZvH kunnen deze transcriptiestoornissen getuige zijn van de bovengenoemde metabole defecten.

Studie doelstellingen. Het primaire doel van de studie is om metabole en beeldvormende biomarkers te bieden bij SCA1,2,3 en 7 patiënten en controles in het perspectief van toekomstige therapeutische onderzoeken.

De secundaire doelstellingen zijn het bepalen van (i) een systemisch energieprofiel bij SCA1,2,3 en 7 patiënten met de bevestiging van een hyperkatabole status, (ii) een hersenenergieprofiel bij SCA1,2,3 en 7 patiënten gemeten door in vivo 31P-NMR-spectroscopie.

Studie bevolking. BIOSCA zal 120 deelnemers rekruteren in het Universitair Ziekenhuis Pitie Salpetriere in Parijs, Frankrijk. Het doelcohort zal 80 patiënten zijn - verdeeld in 4 groepen van 20 deelnemers van elke mutatie - en 40 controles.

Studie ontwerp. Alle patiënten (SCA1,2,3,7) zullen worden beoordeeld bij baseline (bezoek 1), 1 jaar (bezoek 2) en 2 jaar (bezoek 3). Bij bezoek 1 en 3 ondergaan proefpersonen klinische, MRI-, botmineraaldichtheids- en ruststofwisselingsbeoordelingen, evenals het doneren van nuchtere bloedmonsters. Elk bezoek duurt ongeveer 6 uur. Bij bezoek 2 krijgen ze alleen een klinische beoordeling samen met een nuchter bloedmonster. Controlepersonen zullen alleen bij bezoek 1 en 3 worden gezien met dezelfde beoordelingen als de patiënten.

Studeer periode. BIOSCA is een prospectieve studie waarvoor elke deelnemer 24 maanden wordt ingeschreven. De duur van de studie is 36 maanden. De startdatum is november 2011.

Financiering. BIOSCA wordt gefinancierd door een nationaal financieringsziekenhuisprogramma voor klinisch onderzoek (PHRC) van de APHP-instelling.