Biomarcatori nell'atassia cerebellare autosomica dominante (BIOSCA)

Razionale. Le atassie cerebellari autosomiche dominanti (ADCA) sono un gruppo clinicamente eterogeneo di disturbi neurodegenerativi causati da espansioni ripetute CAG instabili che codificano per tratti di poliglutammina. Gli ADCA hanno una vasta gamma di sintomi neurologici tra cui atassia dell'andatura, della posizione e degli arti, disartria cerebellare, disturbi oculomotori della genesi cerebellare e sopranucleare, retinopatia, atrofia ottica, spasticità, disturbi del movimento extrapiramidale, neuropatia periferica, disturbi dello sfintere, deterioramento cognitivo ed epilessia. In corrispondenza ai risultati neuropatologici nell'atassia ereditaria, ci sono tre modelli fondamentali di degenerazione alla risonanza magnetica: atrofia spinale, atrofia olivopontocerebellare e atrofia cerebellare corticale. In precedenza abbiamo mostrato un ipercatabolismo nella malattia di Huntington (HD) premanifesta e in fase iniziale, insieme a un difetto metabolico sistemico: progressiva diminuzione degli aminoacidi a catena ramificata plasmatica (BCAA) - correlata con un basso livello sierico di IGF1 (fattore di crescita simile all'insulina 1) - e anomalie del metabolismo energetico muscolare misurate mediante spettroscopia 31P-NMR. Abbiamo anche osservato una perdita di peso nei pazienti con SCA1, 3 e soprattutto SCA7. Inoltre, abbiamo evidenziato in uno studio preliminare una significativa diminuzione dei BCAA nei pazienti con SCA1,2,3 e 7, suggerendo che un deficit energetico sarebbe anche implicito nella patogenesi di SCA. Le interferenze trascrizionali sono probabilmente una parte della fisiopatologia SCA, come mostrato nelle cellule retiniche di un modello murino SCA7, o come abbiamo rilevato sulla crescita del cervelletto di questi topi. Il segno distintivo degli studi di espressione genica nei topi SCA1 e SCA7 sottolinea l'implicazione della via IGF1 e del recettore IGF1. Come nella MH, questi disturbi trascrizionali potrebbero essere testimoni dei difetti metabolici sopra menzionati.

Obiettivi dello studio. Lo scopo principale dello studio è quello di fornire biomarcatori metabolici e di imaging nei pazienti con SCA1,2,3 e 7 e nei controlli nella prospettiva di futuri studi terapeutici.

Gli obiettivi secondari sono determinare (i) un profilo energetico sistemico nei pazienti SCA1,2,3 e 7 con la conferma di uno stato ipercatabolico, (ii) un profilo energetico cerebrale nei pazienti SCA1,2,3 e 7 misurato in vivo Spettroscopia 31P-NMR.

Popolazione di studio. BIOSCA recluterà 120 partecipanti presso l'ospedale universitario Pitie Salpetriere di Parigi, in Francia. La coorte target sarà di 80 pazienti - divisi in 4 gruppi di 20 partecipanti per ciascuna mutazione - e 40 controlli.

Progettazione dello studio. Tutti i pazienti (SCA1,2,3,7) saranno valutati al basale (visita 1), 1 anno (visita 2) e 2 anni (visita 3). Alla visita 1 e 3, i soggetti saranno sottoposti a valutazioni cliniche, MRI, densità minerale ossea e tasso metabolico a riposo, oltre a donare campioni di sangue a digiuno. Ogni visita durerà circa 6 ore. Alla visita 2, avranno solo una valutazione clinica insieme a un campione di sangue a digiuno. I soggetti di controllo saranno visti solo alla visita 1 e 3 con le stesse valutazioni dei pazienti.

Periodo di studio. BIOSCA è uno studio prospettico per il quale ogni partecipante è arruolato per 24 mesi. La durata dello studio è di 36 mesi. La data di inizio è novembre 2011.

Finanziamento. BIOSCA è finanziato da un programma ospedaliero di finanziamento nazionale nella ricerca clinica (PHRC) dall'istituto APHP.