Biomarcadores en Ataxia Cerebelosa Autosómica Dominante (BIOSCA)

Racional. Las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA, por sus siglas en inglés) son un grupo clínicamente heterogéneo de trastornos neurodegenerativos causados ​​por expansiones de repeticiones CAG inestables que codifican tractos de poliglutamina. ADCA tiene una amplia gama de síntomas neurológicos que incluyen ataxia de la marcha, la postura y las extremidades, disartria cerebelosa, trastornos oculomotores de la génesis cerebelosa y supranuclear, retinopatía, atrofia óptica, espasticidad, trastornos del movimiento extrapiramidal, neuropatía periférica, trastornos del esfínter, deterioro cognitivo y epilepsia. De acuerdo con los hallazgos neuropatológicos en la ataxia hereditaria, existen tres patrones fundamentales de degeneración en la resonancia magnética: atrofia espinal, atrofia olivopontocerebelosa y atrofia cortical cerebelosa. Previamente mostramos un hipercatabolismo en la enfermedad de Huntington (EH) premanifiesta y en etapa temprana, junto con un defecto metabólico sistémico: disminución progresiva de los aminoácidos de cadena ramificada plasmáticos (BCAA), correlacionados con niveles bajos de IGF1 (factor de crecimiento similar a la insulina 1) en suero. - y alteraciones del metabolismo energético muscular medidas por espectroscopia 31P-NMR. También observamos una pérdida de peso en pacientes SCA1, 3 y sobre todo SCA7. Además, subrayamos en un estudio preliminar una disminución significativa de los BCAA en pacientes con SCA1,2,3 y 7, lo que sugiere que un déficit de energía también estaría implicado en la patogénesis de la SCA. Las interferencias transcripcionales probablemente sean parte de la fisiopatología de SCA, como se muestra en las células de la retina de un modelo de ratón SCA7, o como detectamos en el crecimiento del cerebelo de estos ratones. El sello distintivo de los estudios de expresión génica en ratones SCA1 y SCA7 señala la implicación de la vía IGF1 y el receptor IGF1. Al igual que en la EH, estos trastornos transcripcionales pueden presenciar los defectos metabólicos mencionados anteriormente.

Objetivos del estudio. El objetivo principal del estudio es proporcionar biomarcadores metabólicos y de imágenes en pacientes y controles con SCA1,2,3 y 7 en la perspectiva de futuros ensayos terapéuticos.

Los objetivos secundarios son determinar (i) un perfil de energía sistémica en SCA1,2,3 y 7 pacientes con la confirmación de un estado hipercatabólico, (ii) un perfil de energía cerebral en SCA1,2,3 y 7 pacientes medido por in vivo Espectroscopia 31P-NMR.

Población de estudio. BIOSCA reclutará a 120 participantes en el Hospital Universitario Pitie Salpetriere ubicado en París, Francia. La cohorte objetivo será de 80 pacientes -divididos en 4 grupos de 20 participantes de cada mutación- y 40 controles.

Diseño del estudio. Todos los pacientes (SCA1,2,3,7) serán evaluados al inicio (visita 1), 1 año (visita 2) y 2 años (visita 3). En las visitas 1 y 3, los sujetos se someterán a evaluaciones clínicas, de resonancia magnética, de densidad mineral ósea y de tasa metabólica en reposo, además de donar muestras de sangre en ayunas. Cada visita tendrá una duración aproximada de 6 horas. En la visita 2, solo tendrán una evaluación clínica junto con una muestra de sangre en ayunas. Los sujetos de control serán vistos solo en la visita 1 y 3 con las mismas evaluaciones que los pacientes.

Periodo de estudio. BIOSCA es un estudio prospectivo en el que cada participante se inscribe durante 24 meses. La duración del estudio es de 36 meses. La fecha de inicio es noviembre de 2011.

Fondos. BIOSCA está financiado por un programa hospitalario de financiación nacional en investigación clínica (PHRC) de la institución APHP.