Biomarkörer i autosomal dominant cerebellär ataxi (BIOSCA)

Rationell. Autosomala dominanta cerebellära ataxier (ADCA) är en kliniskt heterogen grupp av neurodegenerativa störningar som orsakas av instabila CAG-repeterande expansioner som kodar för polyglutaminkanaler. ADCA har ett brett spektrum av neurologiska symtom inklusive ataxi av gång, ställning och lemmar, cerebellär dysartri, oculomotoriska störningar av cerebellär och supranukleär genes, retinopati, optisk atrofi, spasticitet, extrapyramidala rörelsestörningar, perifer neuropati, sfinkter, sfinkter och epilepsi. Motsvarande neuropatologiska fynd vid ärftlig ataxi, finns det tre grundläggande mönster av degeneration på MRT: spinal atrofi, olivopontocerebellär atrofi och kortikal cerebellär atrofi. Vi har tidigare visat en hyperkatabolism i premanifest och tidigt stadium av Huntingtons sjukdom (HD), tillsammans med en systemisk metabolisk defekt: progressiv minskning av de plasmatiska grenkedjiga aminosyrorna (BCAA) - korrelerad med låg serum-IGF1 (insulinliknande tillväxtfaktor 1) - och abnormiteter i muskelenergimetabolism mätt med 31P-NMR-spektroskopi. Vi observerade också en viktminskning hos SCA1, 3 och mestadels SCA7 patienter. Dessutom underströk vi i en preliminär studie en signifikant minskning av BCAA hos SCA1,2,3 och 7 patienter, vilket tyder på att ett energiunderskott också skulle vara implicerad i SCA-patogenes. Transkriptionsinterferenser är sannolikt en del av SCA-fysiopatologin, som visas i näthinnecellerna i en SCA7-musmodell, eller som vi upptäckt över cerebellumtillväxten hos dessa möss. Kännetecknet för genuttrycksstudierna i SCA1- och SCA7-möss påpekar implikationen av IGF1-vägen och IGF1-receptorn. Liksom i HD kan dessa transkriptionsstörningar bevittna de metabola defekterna ovan.

Studiemål. Det primära syftet med studien är att tillhandahålla metabola och avbildningsbiomarkörer i SCA1,2,3 och 7 patienter och kontroller i perspektivet av framtida terapeutiska prövningar.

De sekundära målen är att bestämma (i) en systemisk energiprofil hos SCA1,2,3 och 7 patienter med bekräftelse på en hyperkatabolisk status, (ii) en hjärnenergiprofil hos SCA1,2,3 och 7 patienter mätt med in vivo 31P-NMR-spektroskopi.

Studera befolkning. BIOSCA kommer att rekrytera 120 deltagare vid Pitie Salpetriere University Hospital i Paris, Frankrike. Målkohorten kommer att vara 80 patienter - uppdelade i 4 grupper om 20 deltagare av varje mutation - och 40 kontroller.

Studera design. Alla patienter (SCA1,2,3,7) kommer att bedömas vid baslinjen (besök 1), 1 år (besök 2) och 2 år (besök 3). Vid besök 1 och 3 kommer försökspersonerna att genomgå kliniska bedömningar av MRT, benmineraldensitet och vilande metabolisk hastighet, samt donera blodprover på fastande sätt. Varje besök tar cirka 6 timmar. Vid besök 2 får de endast en klinisk bedömning tillsammans med ett fastande blodprov. Kontrollpersoner kommer endast att ses vid besök 1 och 3 med samma bedömningar som patienterna.

Studieperiod. BIOSCA är en prospektiv studie där varje deltagare är inskriven i 24 månader. Studietiden är 36 månader. Startdatumet är november 2011.

Finansiering. BIOSCA finansieras av ett nationellt finansierande sjukhusprogram i klinisk forskning (PHRC) från APHP-institution.